WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

Voorzorgsmaatregelen

Cardiovasculaire trombotische voorvallen

Klinische studies met verschillende COX-2 selectieve en niet-selectieve NSAID’s met een duur tot drie jaar hebben een verhoogd risico aangetoond op ernstige cardiovasculaire (CV) trombotische voorvallen, waaronder myocardinfarct (MI), en beroerte, die fataal kunnen zijn. Op basis van de beschikbare gegevens is het niet duidelijk dat het risico op CV-trombotische voorvallen voor alle NSAIDS gelijk is. De relatieve toename van ernstige CV-trombotische voorvallen ten opzichte van de uitgangswaarde ten gevolge van het gebruik van NSAID’s lijkt gelijk te zijn bij patiënten met en zonder bekende CV-ziekte of risicofactoren voor CV-ziekte. Patiënten met bekende CV-ziekte of risicofactoren hadden echter een hogere absolute incidentie van bovenmatige ernstige CV-trombotische voorvallen, als gevolg van hun verhoogde uitgangswaarde. Sommige observationele studies toonden aan dat dit verhoogde risico van ernstige CV-trombotische voorvallen reeds begon tijdens de eerste weken van de behandeling. De toename van het risico op CV-trombotische voorvallen is het meest consistent waargenomen bij hogere doses.

Om het potentiële risico op een ongunstig CV-gebeurtenis te minimaliseren bij patiënten die worden behandeld metNSAID, moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt voor de kortst mogelijke duur. Artsen en patiënten moeten alert blijven op de ontwikkeling van dergelijke voorvallen, gedurende de gehele behandelingskuur, zelfs als er geen eerdere CV-symptomen zijn.

Er is geen consistent bewijs dat gelijktijdig gebruik van aspirine het verhoogde risico op ernstige CV-trombotische voorvallen in verband met NSAID-gebruik vermindert. Het gelijktijdige gebruik van aspirine en een NSAID, zoals ibuprofen, verhoogt het risico op ernstige gastro-intestinale GI-gebeurtenissen.

Status na coronaire bypassoperatie (CABG)

Twee grote, gecontroleerde, klinische onderzoeken naar een COX-2-selectief NSAID voor de behandeling van pijn in de eerste 10-14 dagen na een CABG-operatie toonden een verhoogde incidentie van myocardinfarcten en beroertes aan.NSAID’s zijn gecontra-indiceerd in de setting van CABG.

Post-MI Patiënten

Observationele studies uitgevoerd in het Deense NationalRegistry hebben aangetoond dat patiënten behandeld met NSAID’s in de post-MI periode een verhoogd risico liepen op herinfarct, CV-gerelateerde sterfte, en all-causemortaliteit beginnend in de eerste week van behandeling. In ditzelfde cohort was de incidentie van overlijden in het eerste jaar na een MIA 20 per 100 persoonsjaren bij NSAID-behandelde patiënten, vergeleken met 12 per 100 persoonsjaren bij patiënten die niet aan NSAID’s waren blootgesteld. Hoewel het absolute sterftecijfer enigszins afnam na het eerste jaar na het MI, bleef het verhoogde relatieve sterfterisico bij NSAID-gebruikers gedurende ten minste de volgende vier jaar van follow-up bestaan.

Vermijd het gebruik van DUEXIS bij patiënten met een recent MI, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van terugkerende CV-trombotische voorvallen. Als DUEXIS wordt gebruikt bij patiënten met een recent MI, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van cardiale ischemie.

Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie

NSAID’s, waaronder ibuprofen, veroorzaken ernstige gastro-intestinale (GI) bijwerkingen, waaronder ontsteking, bloeding, ulceratie en perforatie van de slokdarm, maag, dunne darm, of dikke darm, die fataal kunnen zijn. Deze ernstige bijwerkingen kunnen zich op elk moment voordoen, met of zonder waarschuwingsverschijnselen, bij patiënten die met NSAIDS worden behandeld.Slechts één op de vijf patiënten die een ernstige bijwerking in het bovenste deel van het maag-darmkanaal ontwikkelen tijdens NSAID-therapie, is symptomatisch. Ulcera in de bovenste GI, grove bloedingen of perforaties veroorzaakt door NSAID’s kwamen voor bij ongeveer 1% van de patiënten die gedurende 3-6 maanden werden behandeld, en bij ongeveer 2%-4% van de patiënten die gedurende een jaar werden behandeld. Zelfs kortdurende NSAID-therapie is echter niet zonder risico.

Risicofactoren voor maag-darmbloedingen, ulceraties en perforaties

Patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweer en/of maag-darmbloedingen die NSAID’s gebruikten, hadden een meer dan 10-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van een maag-darmbloeding vergeleken met patiënten zonder deze risicofactoren.Andere factoren die het risico op maag-darmbloedingen verhogen bij patiënten die behandeld worden met NSAID’s zijn een langere duur van de NSAID-therapie; gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden, aspirine, anticoagulantia of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s); roken; alcoholgebruik; hogere leeftijd; en een slechte algemene gezondheidstoestand. De meeste postmarketing meldingen van fatale GI voorvallen traden op bij oudere of verzwakte patiënten. Bovendien lopen patiënten met gevorderde leverziekte en/of coagulopathie een verhoogd risico op maag-darmbloedingen. NSAID’s moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten (ulceratievecolitis, ziekte van Crohn), omdat hun toestand kan verergeren.

Strategieën om de GI-risico’s bij NSAID-behandelde patiënten te minimaliseren:

• Gebruik de laagste effectieve dosering voor de kortst mogelijke duur.
• Vermijd toediening van meer dan één NSAID tegelijk.
• Vermijd gebruik bij patiënten met een verhoogd risico, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het verhoogde risico op bloedingen. Overweeg voor dergelijke patiënten, evenals voor patiënten met actieve GI-bloedingen, andere therapieën dan NSAID’s.
• Blijf alert op tekenen en symptomen van GI-ulceratie en -bloedingen tijdens NSAID-therapie.
• Als een ernstige gastro-intestinale bijwerking wordt vermoed, moet onmiddellijk begonnen worden met evaluatie en behandeling en moet DUEXIS worden gestaakt totdat een ernstige gastro-intestinale bijwerking is uitgesloten.
• In geval van gelijktijdig gebruik van een lage dosis aspirine voor cardiale profylaxe, moet de patiënt nauwlettender worden gecontroleerd op aanwijzingen voor gastro-intestinale bloedingen.
  

  Actieve bloedingen

  Wanneer actieve en klinisch significante bloedingen, van welke oorzaak dan ook, optreden bij patiënten die DUEXIS krijgen, moet de behandeling worden gestaakt.Bij patiënten met een aanvankelijke hemoglobinewaarde van 10 g of minder die langdurig behandeld moeten worden, moeten de hemoglobinewaarden periodiek worden bepaald.

  Hepatotoxiciteit

  Elevaties van ALT of AST (drie of meer maal de bovenlimiet van normaal) zijn gemeld bij ongeveer 1% van de met NSAID’s behandelde patiënten in klinische onderzoeken. Bovendien zijn zeldzame, soms fatale gevallen van ernstige leverschade gemeld, waaronder fulminante hepatitis, levernecrose en leverfalen.

  Elevaties van ALT of AST (minder dan driemaal de ULN) kunnen voorkomen bij maximaal 15% van de patiënten die worden behandeld met NSAID’s, waaronder ibuprofen.

  Informeer patiënten over de waarschuwingssignalen en symptomen van hepatotoxiciteit (bijv, misselijkheid, vermoeidheid, lusteloosheid, diarree, pruritus, geelzucht, gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant en “griepachtige” symptomen). Als zich klinische verschijnselen en symptomen ontwikkelen die wijzen op een leveraandoening, of als zich systemische manifestaties voordoen (b.v, eosinofilie, huiduitslag, enz.), stop dan onmiddellijk met DUEXIS en voer een klinische evaluatie van de patiënt uit.

  Hypertensie

  NSAID’s, inclusief DUEXIS, kunnen leiden tot nieuwe hypertensie of verergering van reeds bestaande hypertensie, die beide kunnen bijdragen aan de verhoogde incidentie van CV-incidenten. Patiënten die angiotensineconverterendenzym (ACE)-remmers, thiazidediuretica of lisdiuretica gebruiken, kunnen bij gebruik van NSAID’s een verminderde respons op deze therapieën hebben.

  Bloeddruk (BP) monitoren tijdens het begin van de NSAID-behandeling en gedurende de gehele therapie.

  Heartfalen en oedeem

  The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaborationmeta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonde een ongeveer tweevoudige toename aan van ziekenhuisopnames voor hartfalen bij COX-2 selectief behandelde patiënten en niet-selectief NSAID-behandelde patiënten in vergelijking met placebo-behandelde patiënten. In een Deens National Registry-onderzoek onder patiënten met hartfalen verhoogde NSAID-gebruik het risico op MI, ziekenhuisopname voor hartfalen en overlijden.

  Extra zijn vochtretentie en oedeem waargenomen bij sommige patiënten die met NSAID’s werden behandeld. Het gebruik van ibuprofen kan de CV effecten van verschillende therapeutische middelen die worden gebruikt om deze medische aandoeningen te behandelen (bijv. diuretica, ACE-remmers of angiotensine receptor blokkers) afzwakken.

  Vermijd het gebruik van DUEXIS bij patiënten met ernstig hartfalen tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van verergering van het hartfalen. Als DUEXIS wordt gebruikt bij patiënten met ernstig hartfalen, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van verergering van het hartfalen.

  Niertoxiciteit en hyperkaliëmie

  Niertoxiciteit

  Langdurige toediening van NSAID’s heeft geleid tot necrose van de nierpapillairen en andere nierschade. Niertoxiciteit is ook waargenomen bij patiënten bij wie de renale prostaglandinen een compenserende rol spelen bij het in stand houden van de nierperfusie. Bij deze patiënten kan de toediening van een NSAID een dosisafhankelijke vermindering van de prostaglandinevorming veroorzaken en in tweede instantie een vermindering van de nierdoorbloeding, wat kan leiden tot openlijke nierdecompensatie.Patiënten die het grootste risico lopen op deze reactie zijn patiënten met een verminderde nierfunctie, dehydratie, hypovolemie, hartfalen, leverfunctiestoornissen, thosetaking diuretica en ACE-remmers of ARB’s, en bejaarden.

  Er is geen informatie beschikbaar uit gecontroleerde klinische studies over het gebruik van DUEXIS bij patiënten met gevorderde nierziekte.

  De niereffecten van DUEXIS kunnen de progressie van nierdisfunctie versnellen bij patiënten met reeds bestaande nierziekte.

  Corrigeer de volumestatus bij gedehydrateerde of hypovolemische patiënten voordat met DUEXIS wordt begonnen. Controleer de nierfunctie bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, hartfalen, dehydratie of hypovolemie tijdens het gebruik van DUEXIS . Vermijd het gebruik van DUEXIS bij patiënten met een gevorderde nierziekte tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van verergering van het nierfalen. Indien DUEXIS wordt gebruikt bij patiënten met gevorderde nierinsufficiëntie, dient u de patiënten te controleren op tekenen van verslechtering van de nierfunctie.

  Hyperkaliëmie

  Een verhoging van de serumkaliumconcentratie, inclusief hyperkaliëmie, is gemeld bij gebruik van NSAID’s, zelfs bij sommige patiënten zonder nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een normale nierfunctie zijn deze effecten toegeschreven aan een hyporeninemisch-hypoaldosteronisme.

  Anafylactische reacties

  Ibuprofen is in verband gebracht met anafylactische reacties bij patiënten met en zonder bekende overgevoeligheid voor ibuprofen en bij patiënten met aspirinegevoelig astma.

  Raadpleeg de eerste hulp indien zich een anafylactische reactie voordoet.

  Stuipen

  Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder epileptische aanvallen, delirium, en coma zijn gemeld met famotidine bij patiënten met matige (creatinineklaring < 50 mL/min) en ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 mL/min), en de dosering van de famotidinecomponent in DUEXIS is vastgesteld. Daarom wordt DUEXIS niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring < 50 mL/min.

  Exacerbatie van astma gerelateerd aan gevoeligheid voor aspirine

  Een subpopulatie van patiënten met astma kan astma hebben die gevoelig is voor aspirine, waaronder chronische rhinosinusitis gecompliceerd door neuspoliepen; ernstige, mogelijk fatale bronchospasmen; en/of intolerantie voor aspirine en andere NSAID’s. Omdat kruisreactiviteit tussen aspirine en andere NSAID’s is gerapporteerd bij zulke aspirinegevoelige patiënten, is DUEXIS gecontra-indiceerd bij patiënten met deze vorm van aspirinegevoeligheid. Wanneer DUEXIS wordt gebruikt bij patiënten met reeds bestaand astma (zonder bekende aspirinegevoeligheid), moet de patiënt worden gecontroleerd op veranderingen in de tekenen en symptomen van astma.

  ernstige huidreacties

  NSAID’s, waaronder ibuprofen, dat een bestanddeel is vanDUEXIS -tabletten, kunnen ernstige huidbijwerkingen veroorzaken, zoals exfoliativedermatitis, Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die fataal kunnen zijn. Deze ernstige voorvallen kunnen zich zonder waarschuwing voordoen.Informeer patiënten over de tekenen en symptomen van ernstige huidreacties en stop met het gebruik van DUEXIS bij het eerste optreden van huiduitslag of een ander teken van overgevoeligheid. DUEXIS is gecontra-indiceerd bij patiënten met eerdere ernstige huidreacties op NSAID’s.

  Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

  Ibuprofen kan voortijdige sluiting van de foetale ductusarteriosus veroorzaken. Vermijd het gebruik van NSAID’s, inclusief DUEXIS, bij zwangere vrouwen vanaf 30 weken zwangerschap (derde trimester).

  Hematologische toxiciteit

  Anemie is voorgekomen bij NSAID-behandelde patiënten. Dit kan het gevolg zijn van occult of grof bloedverlies, vochtretentie, of een onvolledig beschreven effect op de erytropoëse. Als een patiënt behandeld met DUEXIS tekenen of symptomen van anemie vertoont, controleer dan de hemoglobine of hematocriet.

  NSAID’s, inclusief DUEXIS, kunnen het risico op bloedingsincidenten verhogen. Co-morbide aandoeningen zoals stollingsstoornissen of gelijktijdig gebruik van warfarine, en andere anticoagulantia, bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirine), serotonineheropnameremmers (SSRI’s) en serotoninnorepinefrineheropnameremmers (SNRI’s) kunnen het risico verhogen. Controleer deze patiënten op tekenen van bloedingen.

  Masking of Inflammation And Fever

  De farmacologische activiteit van DUEXIS in het verminderen van ontstekingen, en mogelijk koorts, kan de bruikbaarheid van diagnostische tekenen bij het opsporen van infecties verminderen.

  Laboratoriumcontrole

  Omdat ernstige maag-darmbloedingen, hepatotoxiciteit en nierbeschadiging kunnen optreden zonder waarschuwingssymptomen of -symptomen, moet overwogen worden patiënten die langdurig met NSAID’s worden behandeld periodiek te controleren met een CBC en chemisch profiel.

  Gelijktijdig gebruik van NSAID’s

  DUEXIS bevat ibuprofen als een van de werkzame bestanddelen. Het mag niet samen met andere ibuprofen bevattende producten worden gebruikt.

  Het gelijktijdig gebruik van NSAID’s, waaronder aspirine, metDUEXIS kan het risico op bijwerkingen verhogen.

  Aseptische meningitis

  Aseptische meningitis met koorts en coma is in zeldzame gevallen waargenomen bij patiënten die ibuprofen gebruikten, dat een bestanddeel is van DUEXIS.Hoewel dit waarschijnlijk vaker voorkomt bij patiënten met systemische lupuserythematosus (SLE) en verwante bindweefselziekten, is het ook gerapporteerd bij patiënten die geen onderliggende chronische ziekte hebben. Als tekenen of symptomen van meningitis optreden bij een patiënt die DUEXIS gebruikt, moet de mogelijkheid van een verband met ibuprofen worden overwogen.

  Ophthalmologische effecten

  Wazig en/of verminderd gezichtsvermogen, scotomata, en/of veranderingen in het kleurenzien zijn gemeld. Als een patiënt dergelijke klachten krijgt tijdens het gebruik van DUEXIS, moet het geneesmiddel worden gestaakt en moet de patiënt een oogheelkundig onderzoek ondergaan waarbij ook de centrale gezichtsvelden en het kleurenzien worden getest.

  Patiëntenvoorlichting

  Adviseer de patiënt om het door de FDA goedgekeurde etiket (Medicatiegids) te lezen.

  Informeer patiënten, familie of verzorgers over het volgende vóór het begin van de behandeling met DUEXIS en periodiek tijdens de duur van de behandeling.

  Cardiovasculaire trombotische voorvallen

  Adviseer patiënten alert te zijn op de symptomen van cardiovasculaire trombotische voorvallen, waaronder pijn op de borst, kortademigheid, zwakte of onduidelijke spraak, en elk van deze symptomen onmiddellijk aan hun zorgverlener te melden.

  Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie

  Adviseer patiënten om symptomen van ulceraties en bloedingen, waaronder epigastrische pijn, dyspepsie, melena en hematemesis, te melden aan hun zorgverlener.

  Hepatotoxiciteit

  Informeer patiënten over de waarschuwingssignalen en symptomen van hepatotoxiciteit (bijv. misselijkheid, vermoeidheid, lusteloosheid, pruritus, geelzucht, gevoeligheid in het rechter-bovenkwadrant en “griepachtige” verschijnselen).

  Heartfalen en oedeem

  Adviseer patiënten alert te zijn op de symptomen van congestief hartfalen, waaronder kortademigheid, onverklaarbare gewichtstoename of oedeem, en contact op te nemen met hun zorgverlener als deze symptomen zich voordoen.

  Anafylactische reacties

  Informeer patiënten over de verschijnselen van een anafylactische reactie (bijv, ademhalingsmoeilijkheden, zwelling van het gezicht of de keel).

  ernstige huidreacties

  Adviseer patiënten om onmiddellijk te stoppen met DUEXIS als ze huiduitslag krijgen en om zo snel mogelijk contact op te nemen met hun arts.

  Onvruchtbaarheid

  Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel die zwanger willen worden dat NSAID’s, waaronder DUEXIS, in verband kunnen worden gebracht met een omgekeerde vertraging van de ovulatie.

  Foetale toxiciteit

  Informeer zwangere vrouwen om het gebruik van DUEXIS en andere NSAID’s te vermijden vanaf 30 weken zwangerschap vanwege het risico op voortijdige afsluiting van de foetale ductus arteriosus .

  Vermijd gelijktijdig gebruik van NSAID’s

  Informeer patiënten dat gelijktijdig gebruik van DUEXIS met andere NSAID’s of salicylaten (bijv, diflunisal, salsalaat) wordt afgeraden wegens het verhoogde risico op gastro-intestinale toxiciteit, en weinig of geen toename van de werkzaamheid. Waarschuw patiënten dat NSAID’s aanwezig kunnen zijn in de “vrij verkrijgbare” geneesmiddelen voor de behandeling van verkoudheid, koorts of slapeloosheid.

  Gebruik van NSAID’s en asperine in lage doses

  Informeer patiënten om geen asperine in lage doses gelijktijdig met DUEXIS te gebruiken totdat zij met hun zorgverlener hebben gesproken .

  Nefrotoxiciteit

  Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van nefrotoxiciteit (bijv, azotemie, hypertensie en/of proteïnurie). Als deze zich voordoen, moet de patiënt worden geïnstrueerd de behandeling te staken en onmiddellijk medische behandeling te zoeken.

  Creatinineklaring

  DUEXIS wordt niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min vanwege toevallen, delirium, coma en andere CNS-effecten.

  Inname van DUEXIS

  Informeer patiënten dat DUEXIS tabletten in hun geheel moeten worden doorgeslikt, en niet mogen worden ingesneden om een lagere dosis toe te dienen. Adviseer de patiënt geen tabletten te kauwen, te verdelen of te vermalen.

  Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als een dosis wordt gemist, deze zo snel mogelijk moet worden ingenomen. Als de volgende geplande dosis echter te laat is, mag de patiënt de gemiste dosis niet innemen en moet hij worden geïnstrueerd de volgende dosis op tijd in te nemen. Patiënten moeten worden geïnstrueerd geen 2 doses tegelijk in te nemen om een gemiste dosis in te halen.

  Nonklinische toxicologie

  Carcinogenese, mutagenese, en aantasting van de vruchtbaarheid

  Carcinogenese

  Er zijn geen studies uitgevoerd naar de mogelijke effecten van DUEXIS op de carcinogenese, mutagenese, of aantasting van de vruchtbaarheid.

  In een 106 weken durend onderzoek bij ratten en een 92 weken durend onderzoek bij muizen werd famotidine toegediend in orale doses tot 2000 mg/kg/dag (respectievelijk ongeveer 122 en 243 maal de aanbevolen dosis voor de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak). Er waren geen aanwijzingen dat famotidine carcinogeen zou kunnen zijn.

  Mutagenese

  Famotidine was negatief in de microbiële mutagene test (Ames-test) met Salmonella typhimurium en Escherichia coli met of zonder activering van leverenzymen bij concentraties tot 10.000 μg/plaat. Bij de invivo-micronucleustest met muizen en een chromosoomafwijkingstest met famotidine werden geen aanwijzingen gevonden voor een mutageen effect.

  In gepubliceerde studies was ibuprofen niet mutageen in de in vitro terugmutatietest met bacteriën (Ames-test).

  Aantasting van de vruchtbaarheid

  In onderzoek met famotidine bij ratten in orale doses tot 2000 mg/kg/dag (ongeveer 243 maal de aanbevolen dosis voor de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak) werden de vruchtbaarheid en de voortplantingsprestaties niet aangetast.

  In een gepubliceerde studie had toediening van ibuprofine via de voeding aan mannelijke en vrouwelijke ratten 8 weken voor en tijdens de paring bij doses van 20mg/kg (0,06 maal de MRHD op basis van vergelijking van het lichaamsoppervlak) geen effect op de vruchtbaarheid of de worpgrootte van mannetjes of vrouwtjes.

  In andere studies kregen volwassen muizen ibuprofenintraperitoneaal toegediend in een dosis van 5,6 mg/kg/dag (0,0085 maal de MRHD op basis van de vergelijking van het lichaamsoppervlak) gedurende 35 of 60 dagen bij mannetjes en 35 dagen bij vrouwtjes. Er was geen effect op de beweeglijkheid of levensvatbaarheid van sperma bij mannen, maar bij vrouwen werd een verminderde ovulatie gerapporteerd.

  Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

  zwangerschap

  Samenvatting van de risico’s

  Gebruik van NSAID’s, waaronder DUEXIS, tijdens het derde trimester van de zwangerschap verhoogt het risico op voortijdige sluiting van de foetale ductusarteriosus. Vermijd het gebruik van NSAID’s, inclusief DUEXIS, bij zwangere vrouwen vanaf 30 weken zwangerschap (derde trimester). Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar DUEXIS bij zwangere vrouwen.

  Ibuprofen

  Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naaribuprofen bij zwangere vrouwen. Gegevens uit observationele studies over mogelijke embryofetale risico’s van NSAID-gebruik bij vrouwen in het eerste of tweede trimester van de zwangerschap zijn niet doorslaggevend. In gepubliceerde reproductiestudies bij dieren waren er geen duidelijke effecten op de ontwikkeling bij doses tot 0,4 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) bij het konijn en 0,5 maal de MRHD-rat bij toediening gedurende de zwangerschap. Daarentegen werd een toename van membraneuze ventrikelseptumdefecten gemeld bij ratten die op zwangerschapsdagen 9& 10 werden behandeld met 0,8-maal de MRHD. Op basis van gegevens van dieren is aangetoond dat prostaglandinen een belangrijke rol spelen bij de endometriale vasculaire permeabiliteit, blastocyst implantatie en decidualisatie. In dierstudies resulteerde de toediening van prostaglandinesyntheseremmers, zoals ibuprofen, in een verhoogd verlies vóór en na de implantatie. Adviseer een zwangere vrouw over het mogelijke risico voor de foetus.

  Famotidine

  Limitatief gepubliceerde gegevens melden geen verhoogd risico op aangeboren misvormingen of andere nadelige zwangerschapseffecten bij gebruik vanH2-receptorantagonisten, waaronder DUEXIS, tijdens de zwangerschap; deze gegevens zijn echter onvoldoende om een geneesmiddelgeassocieerd risico adequaat vast te stellen.Reproductiestudies met famotidine zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen bij orale doses tot 2000 en 500 mg/kg/dag (respectievelijk ongeveer 243 en 122 maal de aanbevolen dosis voor de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak) en bij beide diersoorten bij intraveneuze (I.V.) doses tot 200 mg/kg/dag, en hebben geen significante aanwijzingen opgeleverd voor verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus als gevolg vanfamotidine.

  Het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de geïndiceerde populatie is onbekend. In de algemene Amerikaanse bevolking is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.

  Klinische overwegingen

  Barende of bevallende kinderen

  Er zijn geen studies over de effecten van DUEXIS tijdens de bevalling of de zwangerschap. In dierstudies hebben NSAID’s, waaronder ibuprofen, de prostaglandinesynthese geremd, een vertraagde baring veroorzaakt en de incidentie van doodgeboorte verhoogd.

  Gegevens

  Menselijke gegevens

  Wanneer gebruikt om vroeggeboorte te vertragen, kunnen remmers van de prostaglandinesynthese, waaronder NSAID’s zoals ibuprofen, het risico op neonatale complicaties, zoals necrotiserende enterocolitis, patent ductusarteriosus en intracraniële bloeding, verhogen. Behandeling met ibuprofen in de late zwangerschap om de baring uit te stellen is in verband gebracht met persisterende pulmonale hypertensie, nierdisfunctie en abnormale prostaglandine E-niveaus bij preterminfusen.

  Diergegevens

  Er is geen dieronderzoek naar voortplanting uitgevoerd metDUEXIS.

  Ibuprofen

  In een gepubliceerd onderzoek kregen vrouwelijke konijnen 7,5 mg/kg, 20 mg/kg of 60 mg/kg toegediend.5, 20, of 60mg/kg ibuprofen (0,04, 0,12, of 0,36 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis van 3200 mg ibuprofen voor de mens, gebaseerd op lichaamsoppervlak) van zwangerschapsdagen 1 tot 29, werden geen duidelijke behandelingsgerelateerde nadelige ontwikkelingseffecten waargenomen. Doses van 20 en 60 mg/kg werden in verband gebracht met significante maternale toxiciteit (maagzweren, maagslijtage). In dezelfde publicatie werd bij vrouwelijke ratten 7,5, 20, 60, 180 mg/kg ibuprofen (0,02, 0,06, 0,18, 0,54 maal de dagelijkse maximumdosis) toegediend, zonder duidelijke nadelige ontwikkelingseffecten.Bij 20 mg/kg en meer werd toxiciteit voor het moederdier (maag-darmlaesies) geconstateerd.

  In een gepubliceerde studie werden ratten oraal gedoseerd met 300mg/kg ibuprofen (0,912 maal de maximale menselijke dagdosis van 3200 mg op basis van lichaamsoppervlak) tijdens de drachtdagen 9 en 10 (kritieke tijdstippen voor de ontwikkeling van het hart bij ratten). Behandeling met Ibuprofen resulteerde in een toename van het voorkomen van membraneuze ventrikelseptumdefecten. Deze dosis ging gepaard met aanzienlijke toxiciteit bij de moeder, waaronder gastro-intestinale toxiciteit. Er werd één incidentie van membraneuze ventrikelseptumdefecten en gastroschisis geconstateerd bij foetussen van konijnen die vanaf drachtdag 9-11 werden behandeld met 500 mg/kg (driemaal de maximale dagelijkse dosis voor mensen).

  Famotidine

  Reproductiestudies met famotidine zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen bij orale doses tot 2000 en 500 mg/kg/dag (respectievelijk ongeveer 243 en 122 maal de aanbevolen humane dosis van 80 mg per dag, gebaseerd op lichaamsoppervlak) en bij beide diersoorten bij intraveneuze doses tot 200 mg/kg/dag (respectievelijk ongeveer 24 en 49 maal de aanbevolen dosis van 80 mg per dag voor de mens, gebaseerd op lichaamsoppervlak), en hebben geen significante aanwijzingen opgeleverd voor schade aan de foetus als gevolg van famotidine. Hoewel er geen directe foetotoxische effecten zijn waargenomen, werden bij sommige konijnen sporadische abortussen waargenomen die alleen voorkwamen bij moeders met een duidelijk verminderde voedselinname bij een orale dosis van 200 mg/kg/dag (ongeveer 49 maal de aanbevolen dosis van 80 mg per dag voor de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak) of hoger. Dierproduciestudies zijn niet altijd voorspellend voor de menselijke respons.

  Lactatie

  Risicosamenvatting

  Er zijn geen studies verricht naar het gebruik van DUEXIS bij zogende vrouwen. Beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur melden dat famotidine in lage hoeveelheden aanwezig is in humane melk. De gepubliceerde literatuur meldt ook de aanwezigheid van ibuprofen in de moedermelk in lage hoeveelheden. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van famotidine of ibuprofen op de melkproductie of op een zuigeling die borstvoeding krijgt. Famotidine is aanwezig in de melk van zogende ratten. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden afgewogen tegen de klinische behoefte van de moeder aan DUEXIS en de mogelijke nadelige effecten van DUEXIS of van de onderliggende toestand van de moeder op de zuigeling die borstvoeding krijgt.

  Data

  Transiente groeidepressie werd waargenomen bij jonge ratten die zogen bij moeders die werden behandeld met maternotoxische doses van ten minste 300 maal de gebruikelijke menselijke dosis famotidine.

  Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

  Onvruchtbaarheid

  Vrouwen

  Gebaseerd op het werkingsmechanisme, kan het gebruik van NSAID’s met prostaglandinen, waaronder DUEXIS, het scheuren van eierstokfollikels vertragen of voorkomen, hetgeen bij sommige vrouwen in verband is gebracht met reversibele onvruchtbaarheid. Uit gepubliceerde dierstudies is gebleken dat de toediening van remmers van de prostaglandinesynthese de voor de ovulatie vereiste ruptuur van de follikels kan verstoren. Kleine studies bij vrouwen behandeld met NSAID’s hebben ook een omkeerbare vertraging van de ovulatie aangetoond.Overweeg het staken van NSAID’s, inclusief DUEXIS, bij vrouwen die problemen hebben met conceptie of bij wie onderzoek naar onvruchtbaarheid wordt uitgevoerd.

  Pediatrisch gebruik

  De veiligheid en werkzaamheid van DUEXIS bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

  Geriatrisch gebruik

  Eldere patiënten lopen, in vergelijking met jongere patiënten, een groter risico op NSAID-geassocieerde ernstige cardiovasculaire, gastro-intestinale, en/of renale bijwerkingen. Als het verwachte voordeel voor de oudere patiënt zwaarder weegt dan deze potentiële risico’s, begin dan met doseren aan de lage kant van het doseringsbereik en monitor de patiënt op bijwerkingen.

  In de klinische onderzoeken werden voornamelijk patiënten jonger dan 65 jaar geïncludeerd. Van de 1022 patiënten in de klinische studies van DUEXIS, waren 18% (249 patiënten) 65 jaar of ouder. De resultaten van de werkzaamheid bij patiënten die 65 jaar of ouder zijn, zijn samengevat in het hoofdstuk KLINISCHE STUDIES

  Famotidine staat erom bekend dat het aanzienlijk wordt uitgescheiden door de nieren, en het risico van toxische reacties op dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten een grotere kans hebben op een verminderde nierfunctie, moet voorzichtigheid worden betracht bij de keuze van de dosis en de aanpassing van het doseringsinterval, en kan het nuttig zijn de nierfunctie te controleren.

  Nierinsufficiëntie

  Bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie (creatinine-clearance < 50 ml/min) is de eliminatiehalfwaardetijd van famotidine verhoogd. Omdat bijwerkingen van het CZS zijn gemeld bij patiënten met een creatinineklaring < 50 mL/min en de dosering van de famotidinecomponent in DUEXIS vast is, wordt DUEXIS niet aanbevolen bij deze patiënten.