Introductie
Alle verloskundigen en reproductief endocrinologen kennen de placenta als het belangrijkste orgaan voor de normale groei van de foetus tot deze volgroeid is. Dit endocrinologische orgaan kan net als andere maternale organen door vele pathologische toestanden worden aangetast. Zo kan placentalijden optreden als hartfalen, nierfalen, ademhalingsfalen enz., die zich van jongs af aan tot op hoge leeftijd kunnen voordoen, maar meestal bij ouderen worden aangetroffen. Hetzelfde geldt voor het falen van de placenta, dat meestal optreedt bij het voldragen kind, als het eerder optreedt, kan het leiden tot zwangerschapsverlies.
Definitie: PF kan worden gedefinieerd als het onvermogen van de placenta om de juiste omgeving te bieden voor de groei van de foetus op elke zwangerschapsduur, wat kan leiden tot zwangerschapsverlies.
Incidentie: De precieze incidentie van placentalijden is nog steeds niet bekend, uit onze waarneming vertegenwoordigt het ongeveer 20-30% van de oorzaken van zwangerschapsverlies.
Classificatie: Placentaal falen kan worden ingedeeld in 2 typen:
A. Fysiologisch placentaal falen (PHPF): dat wordt gekenmerkt door het volgende:

• komt voor bij de bevruchting
• gaat gepaard met foetale rijpheid
• permanente veranderingen kunnen niet worden behandeld of gestimuleerd en betreft alle cotyledonen.
• De uitkomst is een normale levende baby; geen therapie nodig.

B. Pathologisch placentaal falen (PAPF): dit type wordt gekenmerkt door het volgende:

• komt voor de termijn voor
• gaat gepaard met risico van zwangerschapsverlies
• verschijnselen van voorbijgaande of gedeeltelijke aard die slechts enkele cotyledonen betreffen
• corrigeert spontaan of kan extern worden gestimuleerd, en de veranderingen zijn van tijdelijke aard.
• de uitkomst is zwangerschapsverlies, er is behoefte aan therapie.

Clinisch gezien zijn wij bezorgd over dit pathologisch placentaal falen omdat het kan worden gediagnosticeerd en behandeld voordat er sprake is van zwangerschapsverlies.

Naar ernstgraad kan placentalijden als volgt worden ingedeeld:

• Graad-I: milde vorm van PPF het is voorbijgaande zelf-beperkte en meestal vereist geen therapie, observatie, maternale bloedspiegels van oxytocine-antagonisten.
• Graad-II: matige vorm van PPF komt vaker voor en treft meer dan één cotyledon, heeft therapie nodig
• Graad-III: ernstige vorm van PPF meestal grote delen van de placenta cotyledons is aangetast. Noodtherapie is nodig.

Etiologie van placenta-deficiëntie:
Dit omvat de volgende belangrijke predisponerende factoren:

• verminderde synthese van placenta-hormonen (CRH, ACTH, Oestrogeen of Progesteron).
• verminderde synthese van placenta-enzymen (Cystine amino peptidases, Aromatase, etc)
• verminderde afgifte van placentahormonen
• verminderde afgifte van placenta-enzymen
• abnormale transportmechanismen van placentahormonen of enzymen
• onbekende oorzaken
• maternale ziekte (anemie, hypertensie, UTI, RTI, hypothalamus of achterste hypofyse disfunctie, etc).

Clinische presentatie

• lage buikpijn en/of lage rugpijn, onregelmatig van aard, optredend bij elke zwangerschapsduur, meerdere keren per dag
• vaginale spotting of bloeding kan recidiverend zijn de ernst ervan hangt af van de gradatie van PPF
• frequente samentrekkingen van de baarmoeder
• in meer gevorderde gevallen overvloedige vaginale bloeding of passage van delen van de conceptie in vroege zwangerschap of bij vroeggeboorte zal resulteren in zwangerschapsverlies
• geschiedenis van eerdere bloeding of pijn in dezelfde zwangerschap, en voorgeschiedenis van onverklaard eerder zwangerschapsverlies.

Diagnose: 1-klinisch, 2-laboratorium, 3- CTG en 4-USG
De meest bruikbare indicator voor placentaal falen is naar mijn mening de klinische situatie en de maternale bloedspiegels van placentale cystine -aminopeptidases /oxytocinases. Deze enzymen stijgen gewoonlijk geleidelijk tot de bevalling voltooid is (placentaal falen), waarna ze dalen en oxytocine de vrije receptoren goed kan bezetten en de bevalling goed kan verlopen.
Pathofysiologie: De placenta (blastocyst) blijft het belangrijkste endocrinologische orgaan tijdens de zwangerschap. Het is bekend dat de placenta verschillende hormonen, eiwitten, enzymen en vele andere stoffen synthetiseert en afgeeft (1), die alle verantwoordelijk zijn voor het normale verloop van de groei van de foetus tot aan de volgroeidheid en de bevalling op tijd (fysiologisch falen).
Deze stoffen omvatten grote hoeveelheden geslachtshormonen (oestrogeen en progesteron), de verhoogde gevoeligheid van de hypothalamus en de hypofyse achteraan voor geslachtshormonen, leidt tot een verhoogde synthese en afgifte van oxytocine in de maternale circulatie. De functie van dit hormoon is bekend: het stimuleren van de samentrekkingen van de baarmoeder bij de bevalling en de melklozing na de bevalling. De nieuwe zeer belangrijke functie van oxytocine door de interactie met oxytocine placentale receptoren tijdens de zwangerschap is de stimulatie van placentale weefsels tot de synthese en afgifte van CRH.
Wat zijn Oxytocine Antagonisten (OAs/CAPs)?
Dit placentale CRH werkt in op placentale weefsels om ACTH te synthetiseren en te produceren (26), dat inderdaad de placentale en perifere weefsels stimuleert om cystine amino-peptidases (CAP1 & CAP2) en vele andere stoffen te synthetiseren en vrij te geven. an beide enzymen (Oxytocinases) werd gevonden dat ze toenemen naarmate de zwangerschap vordert tot het einde (2,14,15,16,30,34), op welk moment de placenta faalt (fysiologisch falen) om deze stoffen te produceren en bevalling van een normale baby het eindresultaat is. In de menselijke placenta zijn twee moleculaire soorten oxytocinases aangetroffen (CAP I/ CAPII). (8)
De werkingswijze van deze enzymen is naar mijn mening een competitieve remming van oxytocine, door interactie met oxytocinereceptoren in de baarmoeder en de borst gedurende de gehele zwangerschap (3).
Het eerste zorgt voor ontspanning van de baarmoeder tot de foetus volgroeid is, terwijl het andere de melklozing voorkomt tot de bevalling, zodat oxytocine het grootste deel van de tijd op de placenta werkt om CRH te produceren, omdat er geen vrije OR’s zijn. Dit verklaart de belangrijkste functie van placenta CRH, die bleek toe te nemen vanaf de conceptie tot aan de bevalling.
In verband met bovenstaande waarneming moet een nieuwe term worden gegeven aan dergelijke peptidasen in verband met het werkingsmechanisme, namelijk een natuurlijke oxytocine-antagonist. Ik kies dit woord omdat antagonisten bekend staan als geneesmiddelen. Aan de andere kant, als we de placenta beschouwen als een tijdelijke vreemde industrie in het maternale lichaam, kunnen ze eenvoudigweg oxytocine-antagonisten worden genoemd, omdat ze in de maternale circulatie naar de baarmoeder en de borst gaan op zoek naar oxytocine-receptoren. Eerder werden zij door professor Klimek R. beschreven als oxytocine-analogen (hetgeen betekent dat zij een soortgelijke werking uitoefenen als oxytocine), maar zij remmen inderdaad de werking van oxytocine en hebben zelf geen specifiek effect. Dit maakt het moeilijk zijn mening te aanvaarden door andere verloskundigen in de wereld. De volgende informatie verklaart de precieze functie van deze enzymen, en hun relatie tot andere stoffen in de placenta in (Figuur1). Voor een betere verklaring van deze resultaten heb ik deze antagonisten naar plaats van werking als volgt genoemd:

1.De eerste is oxytocine uterine antagonist (OUA-CAP1)
Deze antagonist wordt voornamelijk geproduceerd uit de placenta en in mindere mate uit de perifere weefsels. Het heeft een wisselwerking met oxytocine uterusreceptoren (OUR) en verhindert zo de samentrekking van de baarmoeder tot de placenta faalt, hetgeen de volgende feiten verklaart:

A. Mislukking van de inductie van de bevalling met synthetische oxytocine, wat betekent dat de placenta nog functioneert en er dus geen vrije oxytocinereceptoren zijn gevonden (bezet door OUA). Bij dergelijke patiënten is er een verhoogd risico op een operatieve vroeggeboorte.
B. Het falen van tocolyse bij patiënten met dreigende abortus of vroeggeboorte, omdat deze het gevolg zijn van placenta-falen (pathologisch falen), dat kan worden voorkomen en behandeld.
C. De waarneming van intermitterende aanvallen van uteruscontractie, die spontaan oplossen zonder behandeling, die te wijten is aan focaal voorbijgaand defect in de afgifte van OA’s, en vele andere waarnemingen.

2. De tweede is oxytocine borst antagonist (OBA-CAP2)
Deze antagonist wordt meestal geproduceerd door de perifere weefsels en een beetje door de placenta. Het voorkomt melk ejaculatie tot enkele uren na de bevalling van de placenta, door zijn interactie met oxytocine borst receptoren (OBR). Dit verklaart ook de melk-ejaculatie bij patiënten die in het tweede of derde trimester zijn bevallen voordat de foetus volgroeid was als gevolg van pathologisch placenta falen.
Vanuit de voorgaande discussie kan hieronder een placentaal terugkoppelingsmechanisme worden geïllustreerd, ter verklaring van een dergelijke conclusie, die positief is bij normale placentale functie dracht tot biologische foetale rijpheid (Figuur1). De sleutels van dit PFBM zijn als volgt:

Al deze stoffen bleken geleidelijk toe te nemen vanaf de conceptie tot aan de volgroeidheid, door verschillende onderzoekers, maar de precieze functie werd niet verklaard. Meer uitleg kan worden verkregen uit (figuur 2) het model van de placentafabriek.
Vanuit bovenstaande observatie komt het antwoord op de vraag waarom in plaats van hoge niveaus van oxytocine in het bloed, geen baarmoedersamentrekkingen of melk ejaculatie goed optreden tot de volwassenheid?
De vorige verklaring is het verminderde aantal oxytocinereceptoren vóór het voldragen zijn, inderdaad oxytocinereceptoren aanwezig in de zwangere en niet-zwangere baarmoeder (32).
Mijns inziens worden de oxytocinereceptoren (OR’s) bezet door oxytocine-antagonisten (OA’s) tot placenta-uitval bij het voldragen worden. Omdat in gevallen van placentalijden de niveaus van OA’s in het bloed van de moeder zijn gedaald, en de circulerende oxytocine interageert met de vrije OR en de bevalling zal beginnen.
Complicaties van placenta-falen
Deze omvatten het volgende:

• Dreigende abortus
• Volledige, onvolledige of gemiste abortussen
• Vroeggeboorte en bevalling
• IUGR
• Abruptio placentae
• Onverklaarde foetale sterfte in het 3e trimester, dit wijst op vroegtijdig placentaal falen.

Het eindresultaat van dergelijke complicaties is zwangerschapsverlies als niet de juiste interventie wordt geadviseerd.
Therapeutische overwegingen1.Preventie
Dit type placentaal falen kan worden voorkomen met seriële metingen van oxytocine-antagonisten /oxytocinases in het bloed van de moeder als een screeningsmethode bij dergelijke patiënten met risico op zwangerschapsverlies, omdat de niveaus dalen voordat de klinische toestand van placentaal falen optreedt (3,12,14). Dus als abnormale niveaus worden waargenomen, kan behandeling worden gegeven om de placentafunctie te herstimuleren en de placentale feedbackmechanismen te herstellen.
2.GeneesmiddelenA. Oxytocine-antagonisten (Cystine aminopeptidases): Als we ervan uitgaan dat de belangrijkste predisponerende factor voor het falen van de placenta (samentrekkingen van de baarmoeder) de verminderde synthese en/of productie van OA’s is, die gemakkelijk in de circulatie van de moeder kan worden gemeten, is de beste behandeling waarschijnlijk de echte synthetische oxytocine-antagonisten {die nog moeten worden gesynthetiseerd}.
B.ACTH-depot: Op dit moment verwijzen we de oorzaak van abnormale lage niveaus van OAs te wijten aan afwijkingen in de placenta ACTH productie of transport in de placenta weefsels (3,4,5,13,17).

Deze observatie werd gezien wanneer synthetische corticotrofine wordt gegeven aan dergelijke gevallen met placentalijden of als een klinische test voor placentafunctie (17,18). Dat is verhoging van maternale bloed enzymen vervolgens. In de meeste gevallen was één kuur voldoende om de zwangerschap tot het einde uit te dragen. Deze corticotropine-therapie lijkt de endogene productie van ACTH door de placenta en de directe synthese en afgifte van OA’s te stimuleren. Dit blijkt uit de voortgang van de zwangerschap tot het einde, als gevolg van het herstel van de MPFBM. De kuur bestaat uit 0,5mg ACTH, IM gegeven op 3 wisselende dagen, gevolgd door antibioticum gedurende 5 dagen (Klimek). De kuur kan worden herhaald als later in de zwangerschap opnieuw klinische of laboratoriumindicaties optreden. Er werden geen complicaties waargenomen bij alle patiënten die deze therapie kregen.
C. Progestativa: Vooral in het begin van de zwangerschap in verband met de waargenomen verlaagde spiegels bij veel patiënten. De aanbevolen dosis is 250mg IM eenmaal per week gedurende 4 weken, kan worden herhaald.
D. Oxytocine: In kleine dosis kan effectief blijken in sommige gevallen met hypothalamus-hypofyse disfunctie, die resulteren in negatieve placentale feedback mechanismen. In de praktijk verklaart dit de onverklaarbare stille foetale sterfte zonder duidelijke oorzaak.
E-oestrogenen: kunnen ook een rol spelen.
Conclusie
Dit klinisch overzicht van pathologisch placentaal falen en de pathofysiologische complicaties daarvan verklaart de relatie van deze pathologie tot zwangerschapsverlies, de belangrijke functie van placentaal CRH en ACTH in het voorkomen van baarmoedercontracties tot foetale rijpheid en dus het voorkomen van zwangerschapsverlies, en de precieze rol van oxytocinases/oxytocine-antagonisten in het handhaven van de voortgang van de zwangerschap tot biologische rijpheid. Meer aandacht voor de endocrinologie van de placenta zal voor ons nieuwe diagnose- en behandelingsmethoden openen om het aantal gevallen van zwangerschapsverlies, dat nog steeds een grote ramp is voor veel paren en artsen, te verminderen.
Ten slotte zou ik de seriële meting van oxytocine-antagonisten (OUA) willen aanbevelen aan alle zwangere vrouwen in andere gebieden van de wereld die het risico lopen van zwangerschapsverlies, omdat dit leidt tot de ontdekking van het defect voordat de gebeurtenissen zich voordoen, en onderzoekers en bedrijven in de geneesmiddelensector uitnodigen om te beginnen met de productie van de echte oxytocine-antagonisten en om snelle reagentia te vinden om dergelijke enzymen op te sporen.

1. Creasy and Resnik : Endocrinology of Pregnancy; Maternal Fetal Medicine: Principles and Practice . 2nd ed,1989,W. B. Saunders Company.

2. Edebin A.A., Mack D.S., and McDonald D.J. Philipf J.: The Stability And Short-Term Fluctuations In Serum Oxytocinase Activity In Pregnancy. I.J.obstet.gynecol1989; 28:331-335.

3. Elaccari S,Saidi N.,Placental Failure and Pregnancy Loss. 3rd International Royan Congress on Reproduction and Infertility.Tahran.Iran.September.2002.

4. Elaccari S., Bekderna A.: Prevention & Treatment of Pregnancy Loss with Synthetic ACTH-depot (Synacthan-depot/Cortrosyn-depot) Third National Libyan Congress of Scince.Tripoli.1996.

5. Elaccari S, Soklicki Z, Skucinska D, and Skolicka E: Prevention and Treatment of Premature Deliveries with ACTH Depot II world congress of prenatal medicine, Rome, 1993.

6. Fuchs A.R., Fuchs F., Husslein P., Soloff N.S.: Oxytocin Receptors In The Human Uterus During Pregnancy And Parturition. Am. J.obstet.gynecol.1984;150;734.

7. Grino M, Chrousos G, Margioris A. The Corticotropin-Releasing Hormone Gene Is Expressed In Human Placenta. Biochem. Biophys. Res. Com. 1987;148:1208-1214.

8. Itoh C, Watanabe M, Nagmastu A, et al : Two Molecula Species Of Oxytocinase (Cystine Aminopeptidase) In Human Placenta.Purification And Characterisation. Biol Pharm Bull1997 Jan;20(1)20-4.

9. Kleiner H.Dictus V.C. May C.C. et al: Human Placental Oxytocinase And Relationship To Pregnancy Plasma Oxytocin. Cl.Chem.Acta. 1980; 101:113-12

10. Kliman HJ, McSweet JC, La T. Syncytial Knots Are The Source Of Placental CRH. Society for Maternal Fetal Medicine, Reno, NV, 2001.

11. Klimek R.; Pietrzycka M.: Biochemical Method for the Determination of Oxytocinase and its Clinical Value. Clin Chim Acta,1961,6,326.

12. Klimek R. : Enzymen Als De Belangrijkste Obstetrische Merkers. In: Seminars In Perinatal Medicine-Evaluation Of Selected Enzymes In Pregnancy Monitoring. R.Klimek,G.Breborowicz (ed),Poznan,1999,II,9-22.

13. Klimek R., Fraczek A.,Kaim I., et al: Results of Corticotropin Therapy of Threatened Pregnancies Due to Maternal hypothalamic insufficiency Syndrome. Clinical Perinatology &Gynecology,1996,16,182-186.

14. Klimek R., Kupik A.: Enzyme (oxytocinase)-Aided Diagnosis and Prediction of Fetus at Risk of Death. International Congress of The Society ” The Fetus As A Patient “,Fetal Diag. Ther.,Abst.1997,28,p116.

15. Klimek R. :ENZYMATIC MONITORING OF PREGNANCY. EAGO PLB ISPPM.Krakau 1991.

16. Klimek R. et al: The Value Of Oxytocinase Determination In Fetal Monitoring Of Late Pregnancy. Gin.Pol. 1984;55:101.

17. Klimek R. Michalski A. Milewicz S. Elaccari S. : Results Of Psychohormonal Prevention Of Premature Deliveries. Int. J. Prenatal Perinatal Studies.1991; 3;87-95.

18. Lauritzen C ,: Clinical Test For Placental Function Activity Using DHEA Sulphate and ACTH Injections in The Pregnant Woman. Acta Endocr. 1967; 119: 188.

19. Laustsen PG, Rasmussen TE, et al : The Complete Amino Acid Sequence Of Human Placental Oxytocinase. Biochim Biophys Acta 1997 May 2;1352(1):1-7

20. Makrigiannakis A, Margioris AN, LeGoascogne C, et al. : Corticotropin-Releasing Hormone (Crh) Is Expressed At The Implantation Sites Of Early Pregnant Rat Uterus. Life Sci 1995;57:1869-75

21. Margioris AN.: Corticotropin Releasing Hormone And The Placenta And Fetal Membranes. In: Molecular Aspects Of Placental And Fetal Membrane Autacoids, Brennecke S and Rice G (eds), CRC Press (publs) 1993;12:277-301

22. Margioris AN, Grino M, Protos P, Gold P, Chrousos G. Corticotropin-Releasing Hormone And Oxytocin Stimulate The Release Of Placental Proopiomelanocortin Peptides. J Clin Endocrinol Metab. 1988;66:922-926

23. Margioris AN, Grino M, Rabin D, Chrousos GP. Human Placenta And The Hypothalamic-Pituitary- adr Adv Exp Med Biol 1988;245:389-98

24. Matsumoto H, Mori T. : Changes In Cystine Aminopeptidase (Oxytocinase) Activity In Mouse Serum, Placenta, Uterus And Liver During Pregnancy Or After Steroid Hormone Treatments. Zoolog Sci 1998 Feb;15(1):111-5

25. Nakamura H, Itakuara A, et al : Oxytocin Stimulates The Translocation Of Oxytocinase Of Human Vascular Endothelial Cells Via Activation Of Oxytocin Receptors. Endocrinology 2000 Dec;141(12):4481-5

26. Petraglia F, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Evidence For Local Stimulation of ACTH Secretion By Corticotropin-Releasing Factor In Human Placenta. Nature 1987;328:717-719

27. Petraglia F, Potter E, Cameron VA, Sutton S, Behan DP, Woods RJ, Sawchenko PE, Lowry PJ, Vale W. Corticotropin-releasing factor-bindend eiwit wordt geproduceerd door menselijke placenta en intra-uteriene weefsels. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:919-24

28. Riley SC, Challis JR. Corticotrophin-releasing hormone production by the placenta and fetal membranes. Placenta 1991;12:105-19

29. Roy AC, Saha N, et al : A new technique for detecting oxytocinase activity in electrophoresis gels. Electrophoresis 1992Jun;13(6):396-7

30. Ryden G.,: Cystine Aminopeptidase Activity in Pregnancy.Acta Obstet. Gynecol. 1972; 51: 329-334.

31. Sasaki A, Tempst P, et al : Isolation and characterization of a corticotropin-releasing hormone-like peptide from human placenta. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:768-73

32. Zomakis E, Makrigiannkis A,Margioris A,Stournaras C,Gravanis A : Corticotropin Releasing Hormone (Crh ) In Normal And Pregnant Uterus:Physiological Implications. Front in Bios 1,e1-8,1996

33. Toda S, Ando H, et al : Existence of placental leucine aminopeptidase/oxytocinase/insulin-regulated membrane aminopeptidase in human endometrial epithelial cells. J Clin Endocrinol Metab 2002 Mar;87(3):1384-9

34. Yamahara N, Nomura S, et al : Placental leucine aminopeptidase/oxytocinase in maternaal serum en placenta tijdens normale zwangerschap. Life Sci 2000 Mar 3;66(15):1401-10.

Aantekening van de redacteur: De informatie in dit artikel is controversieel. Oxytocine antagonisten zijn niet langer beschikbaar in de VS, zelfs niet voor onderzoek.

Het downloaden en bekijken van een Power Point Presentatie (PPT)

Een consistente methode om een bestand op te slaan/downloaden zonder het te bekijken:

Wanneer u Netscape 4.73 of Internet Explorer 5.5 gebruikt, RIGHT-CLICK op de LINK (onderstreept item) naar het bestand. Kies vervolgens voor opslaan/downloaden:

Netscape 4.73 — “LINK opslaan als…”

Internet Explorer 5.5 — “Doel opslaan als…”

Om een diapresentatie te bekijken

– Microsoft “PowerPoint” – origineel .PPT bestand ( PowerPoint 97 of 2000) Bekeken met het Microsoft “PowerPoint” programma. Als u geen Microsoft “PowerPoint” programma op uw computer hebt, kunt u het bestand bekijken met Microsoft “PowerPoint Viewer”