Is ALS erfelijk?

ALS is slechts in een klein percentage van de families direct erfelijk. Ongeveer 90% van de ALS-patiënten op volwassen leeftijd heeft geen voorgeschiedenis in de familie en presenteert zich als een geïsoleerd geval in de familie. Dit wordt sporadische ALS (SALS) genoemd, en hoewel er waarschijnlijk sprake is van een genetische aanleg, is SALS niet direct erfelijk. In zeldzame gevallen lijkt iemand aanvankelijk sporadisch getroffen te zijn, maar alleen omdat de familiegeschiedenis niet bekend is of beperkt is. Dit kan gebeuren als een persoon geadopteerd is of als de ouders van de persoon op jonge leeftijd zijn overleden. De overige 10% van de ALS-patiënten heeft een familielid met ALS, en dit wordt familiaire ALS (FALS) genoemd.

Huidig is de familieanamnese het beste instrument om onderscheid te maken tussen SALS en FALS. Een neuroloog of genetisch consulent zal vragen of iemand anders ooit gediagnosticeerd is met ALS, en of iemand anders in de familie progressieve loop- of spraakproblemen had. Als dat het geval is, zullen ze waarschijnlijk aanvullende vragen stellen om te zien of de gezondheidsproblemen verband hielden met ALS of een andere oorzaak hadden. Ze zullen ook vragen naar de leeftijd waarop familieleden zijn overleden om te zien of er naaste familieleden op jonge leeftijd zijn overleden, wat betekent dat er geen lange gezondheidsgeschiedenis beschikbaar is. Het is heel gewoon om beperkte informatie over iemands familie te hebben, maar de meeste families kunnen toch worden gerustgesteld omdat de meeste gevallen van ALS niet erfelijk zijn. Oudere familieleden zijn vaak goede bronnen van informatie over de familiegeschiedenis, en medische dossiers kunnen vaak verkregen worden met behulp van een medisch vrijwaringsformulier van een ziekenhuis.

Hoe wordt FALS geërfd?

Om deze vraag te beantwoorden, is het nuttig om wat basisinformatie over genetica te bekijken. Elke cel in het menselijk lichaam bevat genen. Genen hebben vele functies, en fungeren als een ‘handleiding’ voor onze cellen. Sommige genen dragen bij tot eigenschappen zoals oog- en haarkleur, terwijl andere genen verantwoordelijk zijn voor het maken van eiwitten die bepalen hoe ons lichaam bloed laat circuleren of zenuwsignalen naar de spieren stuurt. Wanneer een gen wordt verstoord door een verandering in de sequentie, een mutatie genaamd, kan het gen niet correct functioneren.

Gen zijn verpakt in chromosomen, en chromosomen zijn aanwezig in paren. Onze genen zijn dus ook in paren aanwezig. Van elk chromosomenpaar erft er een van de moeder en een van de vader. Wij hebben 23 paren chromosomen, wat ons een totaal van 46 chromosomen geeft. De eerste 22 paren zijn de autosomen, en zowel mannetjes als vrouwtjes hebben die gemeenschappelijk. Alleen het 23e paar verschilt tussen mannen en vrouwen – dit zijn de geslachtschromosomen, en vrouwen hebben meestal twee Xs en mannen hebben een X en een Y.

Er zijn verschillende overervingspatronen, maar het meest voorkomende overervingspatroon voor FALS wordt autosomaal dominant genoemd. Autosomaal betekent dat het even waarschijnlijk is dat een vrouw of man de genmutatie voor FALS erft omdat het gen zich op een autosoom bevindt – een chromosoom dat zowel mannen als vrouwen gemeen hebben. Dominant verwijst naar het feit dat een persoon slechts één gen nodig heeft om een mutatie in een gen voor FALS te hebben om een verhoogd risico op ALS te hebben. Iemand die FALS heeft zou één kopie van het gen met een mutatie en één kopie van het gen zonder mutatie hebben. Daarom heeft een kind dat geboren wordt uit iemand die FALS heeft een 50% kans om de FALS genmutatie te erven en omgekeerd, een 50% kans om de FALS genmutatie niet te erven. Deze 1 op 2, of 50% kans, komt door het feit dat ouders willekeurig slechts één lid van hun genenpaar doorgeven, zodat ofwel het gen met de mutatie zal worden doorgegeven, ofwel het gen zonder de mutatie zal worden doorgegeven. Hoewel ouders zich vaak verantwoordelijk voelen voor de gezondheid van hun kinderen, hebben ze geen controle over welk gen ze doorgeven, net zoals hun ouder geen controle had over welk gen ze aan hun kind doorgaven. Het is ook belangrijk te onthouden dat het erven van het gen voor FALS op geen enkele manier garandeert dat een persoon de symptomen van ALS zal ontwikkelen. Ook als een kind de genmutatie voor ALS niet erft, kunnen ze het niet aan hun kinderen doorgeven.

Is er een genetische test voor FALS?

Ja, hoewel genetische testen beperkt zijn. Bij ongeveer 50% van de families met FALS wordt een mutatie gevonden in één van de genen waarvan bekend is dat ze met ALS geassocieerd zijn. De overige 50% van de families met FALS zullen normale genetische test resultaten hebben – waarschijnlijk omdat ze mutaties hebben in genen die we nog niet hebben geïdentificeerd en daarom niet kunnen testen.

De meest voorkomende genen waarvan op dit moment bekend is dat ze geassocieerd zijn met FALS zijn SOD1, TDP-43, FUS en de meer recent ontdekte C9ORF72 en UBQLN2. Een neuroloog bekend met FALS en een genetisch consulent kunnen besluiten om aangedane familieleden te testen op een of meer van deze genen op basis van het neurologisch onderzoek van die persoon en de specifieke familiegeschiedenis.

Prenatale genetische test technologie voor FALS mutaties bestaan wanneer er een bekende mutatie binnen de familie is. Patiënten en hun families moeten vragen en zorgen met hun neuroloog en genetisch consulent bespreken voor meer informatie over deze complexe en persoonlijke materie.

Voor families die geen mutatie hebben in een van de momenteel bekende FALS genen, is een normale genetische test niet informatief. Niet getroffen familieleden kunnen geen presymptomatische testen uitvoeren om te bepalen of zij al dan niet drager zijn van de FALS mutatie, omdat deze niet in hun familie is geïdentificeerd. Hoewel onderzoekers naarstig op zoek zijn naar andere genen, zijn er op dit moment geen genetische testen om deze families aan te bieden. Deelname aan lopende onderzoeken om nieuwe genetische factoren te identificeren is een manier voor families om onderzoekers te helpen meer genen te identificeren. Om deze redenen is de vaststelling dat een individu FALS heeft meestal gebaseerd op familiegeschiedenis in plaats van een genetische test.

Diagnosticeert een genetische test ALS?

Nee. Aangezien de overgrote meerderheid van de patiënten niet de erfelijke vorm van ALS heeft, wordt de diagnose ALS niet door een genetische test vastgesteld. In plaats daarvan stelt een neuroloog de diagnose na een beoordeling van iemands symptomen, een neurologisch onderzoek en de resultaten van zenuw- en spierfunctietests. Klinisch zijn FALS en SALS in principe identiek.

Wie komt in aanmerking voor genetische testen?

Genetische testen zijn geschikt voor iedereen die symptomen van ALS heeft naast een familiegeschiedenis van ALS, zoals een ouder, grootouder, tante, oom of broer of zus. Ook als iemands familiegeschiedenis onbekend is of als een ouder op jonge leeftijd is overleden, kan testen zinvol zijn. Echter, slechts ongeveer 5% van alle ALS-patiënten zal een genetische verandering hebben. ALS-patiënten zonder familiegeschiedenis kunnen ook genetische tests aangeboden krijgen, maar het is uiterst belangrijk dat deze worden aangeboden in de context van genetische counseling of bespreking met een neuroloog over de implicaties van het vinden van een mutatie, aangezien een mutatie zou betekenen dat wat gedacht werd SALS te zijn, eigenlijk FALS is. Dit is een zeldzame situatie.

Wat zouden de resultaten van de genetische test mij vertellen?

Een positieve test betekent dat de genetische oorzaak van FALS is geïdentificeerd. Een positieve test verandert de medische behandeling op dit moment niet. Onderzoekers hebben muismodellen ontwikkeld met vergelijkbare genetische veranderingen zodat ze beter kunnen begrijpen hoe veranderingen in FALS genen tot de symptomen van ALS kunnen leiden. Op dit moment worden nieuwe therapieën op dit diermodel uitgeprobeerd om de progressie van ALS te vertragen of te stoppen. Hoewel nog in de verre toekomst, wordt ook gentherapie om de genetische verandering te corrigeren onderzocht. Een positieve test kan al dan niet prognostische informatie verschaffen, aangezien bepaalde mutaties het verloop van de ziekte kunnen beïnvloeden. Hoewel de overerving al kan zijn vastgesteld door de familiegeschiedenis, kan een individu zich verder bezwaard voelen door te leren dat hij drager is van een genetische verandering als de bezorgdheid voor kinderen weer opduikt. Anderen verkiezen deze kennis en kunnen zich getroost voelen door het feit dat er veel onderzoek wordt verricht dat specifiek gericht is op ALS veroorzaakt door veranderingen in de FALS-genen.

Een negatieve test voor een aangedaan familielid betekent alleen dat de genetische oorzaak van ALS niet is geïdentificeerd. Dit sluit familiaire ALS echter niet uit omdat er nog andere niet-geïdentificeerde genen zijn die ALS veroorzaken in de helft van de FALS families.

Als ik een familiegeschiedenis van FALS heb, moet ik dan een genetische test laten doen, zelfs als ik geen symptomen heb?

Deze situatie wordt presymptomatisch testen genoemd. De beslissing om een presymptomatische genetische test te laten uitvoeren is zeer persoonlijk en vaak zullen individuen in dezelfde familie het niet eens zijn over het al dan niet uitvoeren van deze test. Echter, om de test zinvol te laten zijn, moet er eerst een genetische verandering in een FALS-gen gevonden worden in een familielid met ALS. Wanneer een genetische verandering niet wordt geïdentificeerd in een symptomatische persoon, zijn presymptomatische genetische tests niet beschikbaar voor andere familieleden, omdat ALS wordt veroorzaakt door een niet-geïdentificeerd gen en we er dus niet op kunnen testen.

De voordelen van presymptomatische genetische tests op ALS worden beperkt door de afwezigheid van preventieve behandeling en het onvermogen om de leeftijd te voorspellen waarop iemand die gendrager is ALS zal krijgen of zelfs dat een gendrager zeker ALS zal krijgen. Aangezien zowel een negatief als een positief presymptomatisch testresultaat in een familie met een bekende mutatie een grote emotionele impact kan hebben, is genetische en psychologische counseling vereist voordat dergelijke tests worden ondergaan. Individuen denken vaak na over hoe de informatie dat ze het predisponerende gen wel of niet geërfd hebben hun leven zou beïnvloeden, wie ze over de resultaten zouden vertellen, en hoe relaties kunnen veranderen afhankelijk van de resultaten.

Individuen die te weten komen dat ze de genetische verandering van de familie niet dragen, voelen vaak grote opluchting, hoewel ze zich soms kunnen afvragen waarom zij wel en een ander familielid niet ontsnapt is. Zij kunnen spijt hebben van beslissingen die zij in het verleden hebben genomen op basis van de veronderstelde risicostatus, of vinden het moeilijk om dat deel van hun identiteit los te laten. Leren dat iemand drager is van een predisponerend gen is meestal moeilijker en die persoon kan blijvende professionele ondersteuning nodig hebben. Ambiguïteit wordt niet helemaal weggenomen omdat de vraag kan veranderen van “Draag ik het gen?” in “Wanneer of zal ik symptomen krijgen? De betrokkenheid bij vrienden en familie kan worden versterkt. Een genetisch consulent kan verder de kwesties bespreken die betrokken zijn bij presymptomatisch testen, met inbegrip van de verzekering en discriminatie op het werk.

Hoe wordt de genetische test gedaan?

Er wordt een bloedmonster genomen en verzonden naar een gespecialiseerd laboratorium waar het genetisch materiaal, of DNA, wordt verwijderd. Speciale laboratoriumtechnieken maken het mogelijk de genen van belang te repliceren en vervolgens te testen. Eén vorm van testen is het monster op een gel te laten lopen om een reeks banden te genereren. Als een genetische verandering aanwezig is, zullen de banden op een andere plaats liggen in vergelijking met een controlemonster, waarvan bekend is dat het geen genetische verandering in het gen heeft. Deze methode wordt single strand conformation polymorphism (SSCP) genoemd. Een andere methode, sequencing genaamd, kan ook worden gebruikt om de resultaten in eerste instantie te testen of te bevestigen. Sequencing is in staat om het DNA op een fijnere schaal te bekijken door het weergeven van de werkelijke letters van het ‘instructieboek’, zodat veranderingen kunnen worden gezien.

Hoe lang duurt de genetische test?

Dit varieert afhankelijk van de genen die worden getest en het laboratorium dat de test uitvoert. Gemiddeld duurt de test zo’n twee tot drie maanden. De kosten variëren ook, van ongeveer $300-500 tot $4,000 voor een panel (meerdere gen-tests gedaan in een keer).

Voor meer informatie, neem contact op met:
Lisa Kinsley, MS, CGC
Gecertifieerd genetisch consulent
Neuromusculaire aandoeningen programma, Northwestern University
Email: [email protected]
Telefoon: 312-503-0154

The ALS Association, 27001 Agoura Road, Suite 250, Calabasas Hills, CA 91301-5104,
Telefoon: (800) 782-4747 / [email protected] / www.alsa.org

Update Geschiedenis:

Bijgewerkt februari 2013 door Lisa Kinsley, MS CGC
Bijgewerkt februari 2012 door Lisa Kinsley, MS CGC
Bijgewerkt april 2008 door Sandra Donkervoort, MS, CGC
Bijgewerkt november 2004 door Lisa Dellefave, MS, CGC
Verschreven door Mara Gaudette, MS, CGC