Gewapend met nieuwe inzichten over de manier waarop kankercellen hun groei aanwakkeren, werken onderzoekers van het Baylor College of Medicine samen met collega’s in New York om nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van kanker, met name borstkanker, te onderzoeken.

Hun werk loste een eeuwenoud mysterie op over de Warburg-route – een proces dat de meeste kankercellen gebruiken om energie op te wekken via glucosevergisting.

Bert O’Malley, M.D., een van de grondleggers op het gebied van de moleculaire endocrinologie en al lange tijd voorzitter en hoogleraar van Baylor’s afdeling moleculaire en cellulaire biologie, leidt het team. Onder de leden bevinden zich onderzoekers van het Roswell Park Comprehensive Cancer Center in Buffalo, New York.

Het team ontdekte een verband tussen PFKFB4, een enzym in de Warburg-route, en de door glucose veroorzaakte activering van een eiwit dat SRC-3 wordt genoemd.

SRC-3 (steroïde receptor coactivator-3) werd jaren geleden in O’Malley’s laboratorium geïdentificeerd als een belangrijke regulator van genexpressie. Eenmaal aangewakkerd door PFKFB4, wordt het eiwit een oncogen – een gen dat kanker kan veroorzaken en de snelle groei en uitzaaiing ervan kan veroorzaken.

“We wisten dat SRC-3 de sleutel tot kankergroei was, en we wisten wat SRC-3 kon beïnvloeden, maar we wisten niet dat suiker dat kon,” zei O’Malley, nu kanselier van Baylor College of Medicine. “In feite wist niemand dat de Warburg-route iets met het oncogen deed of dat het enzym het eiwit kon activeren.”

Met Otto Warburg

Het Warburg-effect is genoemd naar Otto Warburg, M.D., Ph.D., een Duitse fysioloog die in 1931 een Nobelprijs won voor zijn onderzoek naar het metabolisme van tumoren en de ademhaling van kankercellen. Hij is de naamgever van twee waarnemingen in de biochemie: een pad in de plantenfysiologie en een ander pad in de oncologie.

Warburg veronderstelde dat de groei van kanker voortkwam uit tumorcellen die energie genereerden – adenosinetrifosfaat, of ATP – door de anaërobe afbraak van glucose, bekend als fermentatie. Dit in tegenstelling tot normale cellen, die energie halen uit omgezette glucose, pyruvaat genaamd, in een proces dat bekend staat als glycolyse.

In een biografische schets van Warburg, opgetekend door de National Institutes of Health, zei Warburg het volgende over zijn hypothese tijdens een lezing in 1966:

“Kanker heeft, boven alle andere ziekten, ontelbare secundaire oorzaken. Maar zelfs voor kanker is er maar één hoofdoorzaak … de vervanging van de ademhaling van zuurstof in normale lichaamscellen door de fermentatie van suiker.”

Door SRC-3 te activeren, ontketent de Warburg-route een van de krachtigste oncogenen die verantwoordelijk zijn voor de verspreiding van borst- en andere kankers.

“Het is het op een na meest tot expressie komende oncogen in alle menselijke kankers,” zei O’Malley. “Normaal heeft het een leuke functie om de cel op gang te houden, maar wanneer het overgeactiveerd raakt, gebruikt de kankercel het om alle processen voor celdeling en replicatie aan te sturen.”

Dit gebeurt wanneer de suiker het enzym PFKFB4 activeert, dat vervolgens het oncogen SRC-3 fosforyleert, waardoor het van inactief naar actief gaat en alle genen stimuleert om de kanker te laten groeien.

Cellenergie opwekken

Hoewel sommige cellen de Warburg-route kiezen om ATP te maken, is het niet de enige manier waarop normale cellen energie uit glucose produceren.

De andere manier vindt plaats in de mitochondriën – de krachtcentrale van de cel – die aanzienlijk meer energie opleveren dan de Warburg-route, legde O’Malley uit, die ook Baylor’s Thomas C. Thompson-leerstoel in celbiologie en associate director van fundamenteel onderzoek in het Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center was.

Toch schakelt ongeveer 80 procent van de kankercellen over op de Warburg-route en geeft de voorkeur aan het genereren van ATP via fermentatie, merkte hij op.

“Kankercellen hebben veel energie nodig, dus mensen hebben zich afgevraagd waarom de kankercellen dit doen,” zei O’Malley. “Ze hebben verondersteld dat deze route andere dingen moet leveren die de kankercellen willen. Dat is het mysterie waar we met onze studie nieuw licht op werpen – dat de Warburg ook het SRC-3 oncogen activeert dat de kankercel aanzet tot groei.”

De bevindingen verschijnen in een paper in het nummer van 12 april 2018 van het tijdschrift Nature. Subhamoy Dasgupta, Ph.D., de eerste auteur van de studie, is een assistent-professor oncologie aan Roswell Park die zijn postdoctorale fellowship in O’Malley’s lab aan Baylor voltooide.

Het verwijderen van PFKFB4 of SRC-3 uit de tumoren onderdrukt de groei van borsttumoren in het muismodel van de studie, legde Dasgupta uit in het abstract.

Met die kennis werkt de onderzoeksgroep aan therapieën om SRC-3 direct aan te pakken, waaronder de ontwikkeling van geneesmiddelen die zich aan het eiwit binden en het inactiveren.

De teamleden bestuderen de effecten van deze geneesmiddelen op borstkanker in diermodellen en zouden volgend jaar al klaar kunnen zijn voor een klinische fase 1-studie bij mensen.