Op ongeveer 150 miljoen jaar geleden, zwierven slangen rond op goed ontwikkelde poten.

De mutaties in de versterker van een gen dat bekend staat als “Sonic hedgehog”, verstoren een genetisch circuit dat de groei van ledematen bij slangen aanstuurt.

Wetenschappers deden hun ontdekking door de genetische activiteit in zich ontwikkelende pythonembryo’s te bestuderen en door de DNA-sequenties van de genomen van slangen en hagedissen te vergelijken. Terwijl sommige slangen, zoals cobra’s en adders, volledig zonder ledematen zijn, hebben pythons en boa constrictors nog enkele overblijfselen van hun pootstructuren behouden.

In embryonale pythons ontdekten de onderzoekers dat de drie mutaties cumulatief werken om een gebied van de “Sonic hedgehog” versterker af te schaffen waar eiwitten zich binden aan DNA, bekend als transcriptiefactor bindingsplaatsen, wat van invloed is op de manier waarop genetische informatie uiteindelijk wordt getranscribeerd.

De allereerste slangen hadden kleine enkels en tenen

De versterker functioneert in wezen als een genetische “schakelaar” die het “Sonic hedgehog”-gen inschakelt tijdens de vorming van ledematen. Wanneer bij pythons drie activatoren van de schakelaar worden verwijderd, gaat het “Sonic hedgehog”-gen alleen nog even aan voordat het wordt uitgeschakeld, waardoor het proces van beengroei in het embryo wordt beëindigd.

“Het is opwindend om de precieze nucleotide-veranderingen te kennen die verantwoordelijk zijn voor de verkleining van ledematen,” zegt Martin Cohn, hoogleraar moleculaire genetica en microbiologie aan het University of Florida College of Medicine.

Pythons en boa constrictors

Verrassend genoeg is de rest van de genetische machinerie voor het ontwikkelen van poten miljoenen jaren op zijn plaats gebleven en bestaat die nog steeds bij pythons en boa constrictors. Cohn en coauteur Francisca Leal, een promovendus, ontdekten dat pythonembryo’s “knoppen” voor poten vormen en het hele genetische programma inschakelen dat nodig is om poten te maken, maar het circuit wordt afgebroken nadat het “Sonic hedgehog”-gen is uitgeschakeld.

Hoewel de “Sonic hedgehog”-versterker is afgebroken, blijven andere versterkers intact, waaronder die welke de activiteit van een gen genaamd Hoxd13 bevorderen, dat nodig is om handen en voeten te bouwen. De onderzoekers vonden in pythonembryo’s het cellulaire begin van het hele beenskelet, helemaal tot aan de tenen. Maar tegen de tijd dat de jonge pythons uit het ei komen, is er alleen nog maar een minuscuul rudiment van het dijbeen over.

“De resultaten vertellen ons dat de ontwikkeling van python-ledematen veel verder gaat dan we tot nu toe wisten,” zegt Cohn. “Ze maken embryonale poten, maar de cellen maken het proces van skeletontwikkeling niet af.”

Dus terwijl pythons en boa’s rudimentaire poten behouden, verliezen meer geavanceerde slangen uiteindelijk hun poten helemaal. Het werk helpt te verklaren hoe dat precies gebeurde. In het laboratorium ontdekten de onderzoekers dat slangen zonder ledematen, zoals cobra’s en adders, een uitgebreider verval vertonen van de “Sonic hedgehog limb enhancer” dan pythons en boa constrictors.

Fossiele slangenpoten

De afgelopen 20 jaar hebben andere wetenschappers fossielen van slangen beschreven met functionele achterpoten buiten hun ribbenkast. De fossielen zijn naar schatting minstens 90 miljoen jaar oud, en hoewel ten minste één van deze soorten waarschijnlijk de poten van zijn voorouders met ledematen heeft behouden, geloven sommige wetenschappers dat poten opnieuw zijn geëvolueerd in andere slangen.

Slangen leren robots de kunst van de scherpe bocht

Cohn denkt dat hun ontdekking van een tijdelijk beenskelet in pythonembryo’s de overblijfselen van voorouderlijke slangenpoten toont en het ruwe materiaal zou kunnen hebben geleverd voor het opnieuw verschijnen van ledematen. De mutaties die slangenpoten elimineerden ontstonden waarschijnlijk zo’n 100 miljoen jaar geleden tijdens het Boven-Krijt, volgens Cohn en Leal’s genomische studies.

In 1999 publiceerde Cohn onderzoek waarin de moleculaire basis van het verlies van ledematen tijdens de evolutie van slangen in detail werd beschreven. Hij geeft Leal, die een achtergrond heeft in herpetologie, de schuld voor het opnieuw willen bekijken van het onderwerp nu de technologie het begrip van slangengenomica heeft verbeterd.

Omdat sommige van deze bindingsplaatsen voor transcriptiefactoren nog niet waren ontdekt bij zoogdieren, creëren de laatste bevindingen ook een mogelijkheid om terug te gaan naar muismodellen en misschien zelfs mensen om te zoeken naar mutaties in dezelfde genomische regio’s, zegt Cohn. Hoewel er geen directe plannen zijn om dat te doen, tonen de bevindingen bij slangen de kracht van evolutionaire en vergelijkende biologie aan om nieuwe wegen te banen voor de biomedische wetenschap.

“Deze verrassende instandhouding en de specifieke modificaties in het slangengenoom zijn een duidelijk bewijs van hun voorouderschap,” zegt Leal. “Slangen zijn duidelijk geëvolueerd van voorouders met ledematen en hun genomen tonen dit aan.”

Het Howard Hughes Medical Institute financierde het werk.