Drugs in Pregnancy and Lactation: Tiende editie

HYDROXYZINE

Antihistaminicum

PREGNANCIEVE AANBEVELING: Menselijke gegevens wijzen op een laag risico

AANBEVELING VOOR BRESTVOEDING: Geen gegevens voor de mens – waarschijnlijk verenigbaar

SAMENVATTING VAN DE PREVENTIE

In dierstudies werden hoge doses hydroxyzine in verband gebracht met ontwikkelingstoxiciteit (structurele afwijkingen en overlijden), maar de gegevens voor de mens wijzen op een laag risico. Hoewel in een surveillancestudie een verhoogd risico op orale spleten werd gevonden, is deze afwijking in andere studies niet waargenomen. Ontwenningsverschijnselen of toevallen zijn gemeld bij twee pasgeborenen die kort na de bevalling werden blootgesteld.

Samenvatting van het foetale risico

Hydroxyzine behoort tot dezelfde klasse van verbindingen als buclizine, cyclizine, en meclizine. Het middel is bij hoge doses teratogeen bij muizen en ratten, maar niet bij konijnen (1-5). Eén rapport suggereerde dat de teratogeniciteit van hydroxyzine gemedieerd werd door een metaboliet (norchloorcyclizine) die vier antihistaminica gemeen hebben (hydroxyzine, buclizine, meclizine, en chloorcyclizine) (3). Hoge doses hydroxyzine (6-12 mg/kg/dag) leidden tot abortus bij resusapen (6). De fabrikant beschouwt hydroxyzine als gecontra-indiceerd in de vroege zwangerschap vanwege het gebrek aan klinische gegevens (1,2).

Het is niet bekend of hydroxyzine de humane placenta passeert. Het moleculaire gewicht van de vrije base (ongeveer 376) suggereert dat het geneesmiddel zal overgaan naar het embryo en de foetus.

Bij 100 patiënten die in het 1e trimester werden behandeld met oraal hydroxyzine (50 mg per dag) tegen misselijkheid en braken, werd geen significant verschil met onbehandelde controles gevonden in foetale uitval of afwijkingen (7). Een vrouw behandeld met 60 mg hydroxyzine per dag tijdens het 3e trimester beviel van een normaal kind (8).

Het Collaborative Perinatal Project volgde 50.282 moeder-kind paren, van wie 50 in het 1e trimester blootstelling hadden aan hydroxyzine (9, pp. 335-337, 341). Voor gebruik op enig moment tijdens de zwangerschap, werden 187 blootstellingen geregistreerd (9, blz. 438). Op basis van vijf misvormde kinderen werd een mogelijk verband gevonden tussen gebruik in het 1e trimester en aangeboren afwijkingen.

In een surveillance-onderzoek van Michigan Medicaid ontvangers waarbij 229.101 voltooide zwangerschappen waren betrokken, uitgevoerd tussen 1985 en 1992, waren 828 pasgeborenen blootgesteld aan hydroxyzine tijdens het 1e trimester (F. Rosa, persoonlijke mededeling, FDA, 1993). In totaal werden 48 (5,8%) ernstige geboorteafwijkingen waargenomen (42 verwacht). Specifieke gegevens waren beschikbaar voor zes defectcategorieën, waaronder (waargenomen/verwacht) 9/8 cardiovasculaire defecten, 1/0,4 spina bifida, 0/2 polydactylie, 2/1 defecten van de ledemaatverkleining, 0/2 hypospadias, en 3/1 orale spleten. Alleen bij de laatste afwijking is er een suggestie van een mogelijk verband, maar andere factoren, waaronder de ziekte van de moeder, gelijktijdig drugsgebruik en toeval, kunnen een rol spelen.

Er is melding gemaakt van ontwenningsverschijnselen bij een pasgeborene die gedurende de zwangerschap was blootgesteld aan hydroxyzine 600 mg/dag (10). De moeder, die werd behandeld voor ernstig eczeem en astma, werd ook behandeld met fenobarbital, 240 mg/dag gedurende 4 dagen en vervolgens 60 mg/dag, voor milde pre-eclampsie gedurende de periode van 3 weken voor de bevalling. De symptomen bij de pasgeborene, waarvan sommige 15 minuten na de geboorte begonnen, bestonden uit een schrille schreeuw, schrikachtigheid met klonische bewegingen van de bovenste ledematen, prikkelbaarheid, en slechte voeding. De vermoedelijk door drugs veroorzaakte ontwenning hield ongeveer 4 weken aan en verdween uiteindelijk volledig na 2 weken therapie met fenobarbital en metscopolamine. Het kind maakte het blijkbaar goed toen het 9 maanden oud was. Hoewel fenobarbitalontwenning niet kon worden uitgesloten, en neonatale ontwenning een bekende complicatie is van fenobarbitalgebruik tijdens de zwangerschap, concludeerde de auteur dat de symptomen bij het kind voornamelijk werden veroorzaakt door hydroxyzine (10).

Een rapport uit 1996 beschreef het gebruik van hydroxyzine, droperidol, difenhydramine, en metoclopramide bij 80 vrouwen met hyperemesis gravidarum (11). De gemiddelde zwangerschapsduur bij aanvang van de behandeling was 10,9 weken. Alle vrouwen kregen ongeveer 200 mg hydroxyzine per dag in verdeelde dosering gedurende maximaal een week na ontslag uit het ziekenhuis, en 12 (15%) hadden een tweede kuur nodig wegens het terugkeren van hun symptomen. Drie van de moeders (allen behandeld in het 2e trimester) brachten nakomelingen ter wereld met aangeboren afwijkingen: Polensyndroom, foetaal alcoholsyndroom, en hydrocefalie en hypoplasie van de rechter cerebrale hemisfeer. Alleen de laatstgenoemde afwijking is een mogelijk geneesmiddeleffect, maar de meest waarschijnlijke oorzaak werd geacht het gevolg te zijn van een in utero foetaal vaatongeval of infectie (11).

Een studie uit 2001, waarbij een soortgelijke behandelingsmethode werd gebruikt als in de bovenstaande studie, beschreef het gebruik van droperidol en difenhydramine bij 28 vrouwen die in het ziekenhuis waren opgenomen wegens hyperemesis gravidarum (12). De zwangerschapsuitkomsten in de studiegroep werden vergeleken met een historische controle van 54 vrouwen die een conventionele anti-emetische therapie hadden gekregen. Oraal metoclopramide en hydroxyzine werden gebruikt na ontslag uit het ziekenhuis. De therapie werd in de studie- en controlegroepen gestart op een gemiddelde zwangerschapsduur van respectievelijk 9,9 en 11,1 weken. De studiegroep bleek een ernstiger ziekte te hebben dan de controles, zoals blijkt uit een groter gemiddeld gewichtsverlies van voor de zwangerschap, 2,07 kg versus 0,81 kg (ns), en een iets lager serumkaliumgehalte, 3,4 versus 3,5 mmol/L (ns). Vergeleken met controles, had de droperidol groep een kortere duur van de ziekenhuisopname (3,53 vs. 2,82 dagen, p = 0,023), minder heropnames (38,9% vs. 14,3%, p = 0,025), en lagere gemiddelde dagelijkse misselijkheid en braken scores (beide p <0,001). Er waren geen statistische verschillen in uitkomsten (studie vs. controles) wat betreft spontane abortussen (N = 0 vs. N = 2 ), electieve abortussen (N = 3 vs. N = 3 ), Apgar scores bij 1, 5, en 10 minuten, leeftijd bij geboorte (37,3 vs. 37,9 weken), en geboortegewicht (3114 vs. 3347 g) (12). Bij de controles was er één grote misvorming met onbekende oorzaak, een acardiale foetus in een set van een drieling, en één pasgeborene met een genetisch defect (Turner syndroom). Er was ook één onverklaarde grote geboorteafwijking in de droperidolgroep (bilaterale hydronefrose), en er waren twee genetische afwijkingen (translocatie van chromosomen 3 en 7; tyrosinemie) (12).

Een prospectief gecontroleerd onderzoek, gepubliceerd in 1997, evalueerde het teratogene risico van hydroxyzine en cetirizine (zie ook Cetirizine) bij menselijke zwangerschap (13). In totaal werden 120 zwangerschappen (twee sets tweelingen) geïdentificeerd en vergeleken met 110 controles, die tijdens de zwangerschap blootgesteld waren aan hydroxyzine (N = 81) of cetirizine (N = 39). De controlegroep werd gematcht voor leeftijd, roken en alcoholgebruik van de moeder. De geneesmiddelen werden ingenomen tijdens het 1e trimester in 53 (65%) van de hydroxyzine gevallen en in 37 (95%) van de cetirizine blootstellingen voor verschillende indicaties (bijv. rhinitis, urticaria, pruritic urticarial papules en plaques van de zwangerschap, sedatie, en andere niet-gespecificeerde redenen). Veertien spontane abortussen (hydroxyzine 3, cetirizine 6, controles 5) en 11 geïnduceerde abortussen (hydroxyzine 6, controles 5) traden op in de drie groepen. Onder de levendgeborenen waren er geen statistische verschillen tussen de groepen in geboortegewicht, zwangerschapsduur bij bevalling, aantal keizersneden, of neonatale nood. In de hydroxyzine-groep hadden twee levendgeborenen grote misvormingen: één met een ventrikelseptumdefect en één met een complexe aangeboren hartafwijking (ook blootgesteld aan carbamazepine). Een derde kind, dat na de organogenese werd blootgesteld, had ook een ventrikelseptumdefect. Kleine afwijkingen werden waargenomen bij vier aan hydroxyzine blootgestelde zuigelingen: één geval elk van hydrocele, liesbreuk, hypothyreoïdie (moeder nam ook propylthiouracil), en strabismus. Twee kleine afwijkingen werden waargenomen bij levendgeboren zuigelingen die tijdens de organogenese aan cetirizine werden blootgesteld: één met een ectopische nier en één met ondescended testes. Er werden geen grote afwijkingen gezien in deze groep. In de controlegroep werden geen grote afwijkingen waargenomen, maar vijf zuigelingen hadden kleine afwijkingen (ontwrichte heup, groeihormoondeficiëntie, kort linguaal frenulum, en twee niet nader gespecificeerde afwijkingen). Statistisch gezien waren er geen verschillen in uitkomst tussen de groepen (13).

Een artikel uit 1997 vergeleek de gepubliceerde zwangerschapsuitkomsten, in termen van aangeboren afwijkingen, van verschillende eerste en tweede generatie antihistaminica (14). Op basis van 995 aan hydroxyzine blootgestelde levendgeboren kinderen varieerde het relatieve risico voor een aangeboren afwijking van 1,2 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,4-0,9) tot 3,4 (95% CI 1,6-17,9). Op basis van een analyse van gepubliceerde rapporten concludeerden de auteurs dat tijdens de zwangerschap chloorfeniramine het orale antihistaminicum van keuze is en dat difenhydramine moet worden gebruikt als een parenteraal antihistaminicum nodig is (14).

Een gevalsbeschrijving uit 2005 beschreef toevallen bij een pasgeborene die tijdens de late zwangerschap was blootgesteld aan hydroxyzine (15). De 36-jarige moeder begon hydroxyzine 150 mg/dag te nemen voor angstgevoelens bij een zwangerschapsduur van 35 weken. Vier weken later werd bij een geplande keizersnede een mannelijk kind van 4,120 kg ter wereld gebracht met Apgar-scores van 9 en 10 na respectievelijk 1 en 5 minuten. Vier uur na de geboorte ontwikkelde het kind klonische bewegingen van de bovenste ledematen die zich over het hele lichaam verspreidden, gevolgd door een tonisch-klonische aanval die 4 minuten duurde. Er werden geen verdere aanvallen waargenomen en een uitgebreid onderzoek bracht geen oorzaak voor de aanvallen aan het licht. Een hydroxyzine plasmaconcentratie bij de moeder, 6 uur na de geboorte, was 7,3 ng/mL (therapeutische concentraties 50-90 ng/mL), terwijl bij de zuigeling de niveaus op de leeftijd van 6 en 24 uur respectievelijk 7,4 en 2,3 ng/mL waren. Op de leeftijd van 6 maanden was de zuigeling in orde met normale neurologische ontwikkelingstests (15).

Tijdens de bevalling is aangetoond dat hydroxyzine veilig en effectief is voor het verlichten van angst (16,17). Er werd geen effect op de voortgang van de bevalling of op de neonatale Apgar-scores waargenomen. In een in 1978 gepubliceerd onderzoek veroorzaakte een IM-dosis van 75 mg, toegediend tijdens de bevalling, echter een statistisch significante afname van de variabiliteit van de foetale hartslag (FHR) in 10 van de 16 gevallen (18). Maximale effecten op de FHR werden waargenomen binnen 25 minuten, waarna deze terugkeerden naar normale waarden. Toediening van hydroxyzine vlak voor de bevalling vermindert de aggregatie van bloedplaatjes bij pasgeborenen, maar de klinische betekenis hiervan is onbekend (19).

BREASTFEEDING SAMENVATTING

Er zijn geen rapporten gevonden die het gebruik van hydroxyzine tijdens de lactatie beschrijven. Het molecuulgewicht (ongeveer 448) is laag genoeg om uitscheiding in de moedermelk te verwachten. De effecten, indien aanwezig, op de zogende zuigeling zijn onbekend.

1.Productinformatie. Vistaril. Pfizer, 1997.

2.Productinformatie. Atarax. Pfizer, 1997.

3.King CTG, Howell J. Teratogenic effect of buclizine and hydroxyzine in the rat and chlorcyclizine in the mouse. Am J Obstet Gynecol 1966;95:109-11.

4.Posner HS, Darr A. Foetaal oedeem door benzhydrylpiperazines als mogelijke oorzaak van orale-faciale malformaties bij ratten. Toxicol Appl Pharmacol 1970;17:67-75.

5.Walker BE, Patterson A. Induction of cleft palate in mice by tranquilizers and barbiturates. Teratology 1974;10:159-64.

6.Steffek AJ, King CTG, Wilk AL. Abortieve effecten en vergelijkend metabolisme van chlorcyclizine bij verschillende zoogdiersoorten. Teratology 1968;1:399-406.

7.Erez S, Schifrin BS, Dirim O. Double-blind evaluation of hydroxyzine as an antiemetic in pregnancy. J Reprod Med 1971;7:57-9.

8.Romero R, Olsen TG, Chervenak FA, Hobbins JC. Pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy. A case report. J Reprod Med 1983;28:615-9.

9.Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Birth Defects and Drugs in Pregnancy. Littleton, MA: Publishing Sciences Group, 1977.

10.Prenner BM. Neonataal onthoudingssyndroom geassocieerd met hydroxyzinehydrochloride. Am J Dis Child 1977;131:529-30.

11.Nageotte MP, Briggs GG, Towers CV, Asrat T. Droperidol and diphenhydramine in the management of hyperemesis gravidarum. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1801-6.

12.Turcotte V, Ferreira E, Duperron L. Utilité du dropéridol et de la diphenhydramine dans l’hyperemesis gravidarum. J Soc Obstet Gynaecol Can 2001;23:133-9.

13.Einarson A, Bailey B, Jung G, Spizzirri D, Baillie M, Koren G. Prospective controlled study of hydroxyzine and cetirizine in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:183-6.

14.Schatz M, Petitti D. Antihistaminica en zwangerschap. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:157-9.

15.Serreau R, Komiha M, Blanc F, Guillot F, Jacqz-Aigrain E. Neonatale toevallen geassocieerd met maternale hydroxyzine in de late zwangerschap. Reprod Toxicol 2005;20:573-4.

16.Zsigmond EK, Patterson RL. Double-blind evaluation of hydroxyzine hydrochloride in obstetric anesthesia. Anesth Analg (Cleve) 1967;46:275-80.

17.Amato G, Corsini D, Pelliccia E. Personal experience with a combination of Althesin and Atarax in caesarean section. Minerva Anesteriol 1980;46:671-4.

18.Petrie RH, Yeh S-Y, Murata Y, Paul RH, Hon EH, Barron BA, Johnson RJ. The effects of drugs on fetal heart rate variability. Am J Obstet Gynecol 1978;130:294-9.

19.Whaun JM, Smith GR, Sochor VA. Effect of prenatal drug administration on maternal and neonatal platelet aggregation and PF4 release. Haemostasis 1980;9:226-37.