De tumor op de keelamandel van de man had de grootte van een ei; hij stulpte uit zijn nek en bedekte zo’n groot deel van zijn keel dat hij nauwelijks kon slikken. Uitgemergeld en zwak, had niemand veel hoop dat hij zou overleven. Hem opzettelijk injecteren met bacteriën die blaren op zijn huid zouden veroorzaken en zijn temperatuur de hoogte in zouden jagen, klonk daarom misschien als een wrede vorm van marteling. Maar William Coley, de chirurg die met de injectiespuit zwaaide, hoopte dat het zijn redding zou zijn. In de maanden na de injectie in mei 1891 begon de tumor van de patiënt inderdaad af te breken en in oktober was hij verdwenen.1 De man leefde nog acht jaar voordat de kanker terugkwam en hem uiteindelijk fataal werd.

Dit was een van de eerste bewijzen dat het stimuleren van het immuunsysteem – in dit geval door het opwekken van een infectie – kankers kon doen teruggaan. In de daaropvolgende jaren verfijnde Coley zijn techniek en beweerde hij nog veel meer patiënten te hebben genezen, hoewel anderen moeite hadden om zijn resultaten te repliceren en na zijn dood in 1936 raakten Coley’s gifstoffen geleidelijk in de vergetelheid. Vandaag echter staat het idee om het immuunsysteem in te zetten in de strijd tegen kanker weer volop op de agenda. Een reeks succesvolle proeven met op het immuunsysteem gebaseerde geneesmiddelen, de zogenaamde checkpoint blockers of inhibitors – en niet te vergeten de genezing van de voormalige Amerikaanse president Jimmy Carter van melanoom – heeft de investeringen van farmaceutische bedrijven op dit gebied sterk doen stijgen. Immunotherapie staat ook centraal in het onlangs in de VS gelanceerde “Cancer MoonShot”-initiatief, dat tot doel heeft tegen 2020 een op vaccins gebaseerd geneesmiddel tegen kanker te vinden.

Een vijand die van gedaante kan veranderen

Is die opwinding terecht? De geschiedenis leert ons dat kanker een vijand is die van gedaante verwisselt, en moleculaire therapieën – die voorheen werden gezien als een wondermiddel tegen kanker – zijn minder succesvol gebleken dan velen aanvankelijk hadden gehoopt. Toch zijn er verschillende redenen om te denken dat immuuntherapieën het beter zouden kunnen doen. De eerste is immunologisch geheugen, wat betekent dat cellen van het immuunsysteem die eenmaal betrokken zijn bij de bestrijding van een tumor, dit moeten blijven doen – zelfs als de kanker verdwijnt en later terugkeert. Het immuunsysteem is ook in staat zich aan te passen aan veranderingen in zijn vijanden door verschijnselen als epitope spreading, waarbij immuuncellen diversifiëren om meerdere doelwitten aan te vallen, naast het doelwit waarmee ze begonnen. “Dit betekent dat zelfs als tumorcellen evolueren en er subklonen ontstaan, het mogelijk is dat de immuunrespons deze blijft herkennen,” zegt Peter Johnson, hoogleraar medische oncologie aan de universiteit van Southampton en hoofdbehandelaar voor Cancer Research UK. “Het ontstaan van resistentie is een probleem voor moleculaire therapieën.”

De moderne belangstelling voor het gebruik van het immuunsysteem neemt toe sinds de jaren tachtig, toen experimenten met muizen aantoonden dat het mogelijk was hen immuun te maken tegen het ontstaan van een bepaald type tumor, als de kankercellen eerst werden gemuteerd door ze bloot te stellen aan straling of chemicaliën.2 Voordien gingen veel wetenschappers ervan uit dat kankercellen te veel op onze eigen cellen leken om door het immuunsysteem te worden herkend. Een van de belangrijkste problemen lijkt te zijn om deze eerste herkenning van de kankercellen om te zetten in een volwaardige immuunaanval op deze cellen.

De opkomst van monoklonale antilichamen

Een belangrijk keerpunt was de ontwikkeling van monoklonale antilichamen, die tegen een interessant eiwit kunnen worden opgekweekt en vervolgens in grote hoeveelheden kunnen worden geproduceerd. Een van de eerste monoklonale antilichamen die beschikbaar kwamen, was rituximab, dat zich bindt aan een molecuul genaamd CD20 op het oppervlak van immuuncellen, B-cellen genaamd, en deze vernietigt. Aangezien disfunctionele B-cellen de oorzaak zijn van veel lymfomen en leukemieën, is het een uitstekende manier om ze uit het lichaam te verwijderen. “Vanaf het moment dat rituximab werd geïntroduceerd als een wijdverspreide behandeling voor lymfomen, hebben we een daling van het sterftecijfer gezien,” zegt Johnson. Andere monoklonale antilichamen voor de behandeling van een verscheidenheid aan kankers volgden al snel, waaronder trastuzumab (Herceptin) en bevacizumab (Avastin). De echt grote verschuiving op dit gebied – en degene die momenteel alle opwinding veroorzaakt – was echter het gebruik van antilichamen om niet de tumorcellen zelf aan te pakken, maar de eigen controleprocessen van het immuunsysteem.

De rem erop

Omdat het immuunsysteem zo destructief kan zijn, heeft het een heel repertoire aan regulerende processen ontwikkeld om ervoor te zorgen dat het alleen in de juiste omstandigheden zijn volle kracht kan ontplooien. “Het is een beetje als autorijden met één voet op het gaspedaal en één tegelijkertijd op de rem; er zijn al deze controles en balansen, die betekenen dat de immuunrespons op een gecontroleerde manier kan toenemen of afnemen,” zegt Dr. John Maher, klinisch hoofddocent in immunologie aan het King’s College in Londen.

Veel van deze interacties vinden plaats in de vorm van moleculaire handshakes tussen eiwitten op de oppervlakken van verschillende immuuncellen – of zelfs op de tumor zelf. T-cellen hebben bijvoorbeeld een eiwit op hun oppervlak dat PD-1 heet en dat een wisselwerking aangaat met een ander eiwit dat sommige tumorcellen in overvloed produceren, PD-L1 genaamd. Wanneer deze handdruk optreedt, wordt een rem gezet op de T-cellen, waardoor zij worden aangemoedigd te wachten met vuren in plaats van de tumor aan te vallen.

Pembrolizumab – het geneesmiddel waaraan Jimmy Carter zijn genezing van melanoom toeschrijft – wordt een checkpoint blocker genoemd. Het bindt zich aan PD-1 en blokkeert dit, waardoor de T-cellen in feite worden geremd en in staat worden gesteld een effectieve antikankerrespons te ontwikkelen.

Nauwelijks ontwikkeld na de checkpointblokkers zijn antilichamen die zijn ontworpen om specifieke immuunreacties in te schakelen, zoals antilichamen die gericht zijn tegen CD40 op antigenpresenterende cellen (APC’s). APC’s zijn verantwoordelijk voor het tonen aan T-cellen van bepaalde eiwitten (antigenen genaamd) waartegen zij moeten reageren, waardoor immuunreacties op gang worden gebracht; antilichamen die zich binden aan CD40 lijken APC’s te activeren.

Dergelijke op antilichamen gebaseerde therapieën zijn echter geen wondermiddel. Neem de checkpoint-blokkers: deze lijken het meest effectief te zijn bij kankers met een hoge mutatielast (d.w.z. veel veranderingen in het DNA) – zaken als huid- of longkanker die vaak ontstaan na beschadiging door UV-licht of carcinogenen – maar zelfs dan reageert slechts zo’n 20-30% van de mensen erop. “De trieste realiteit is dat checkpoint-blokkers niet werken bij de meerderheid van de patiënten, en dus is er nog steeds een enorme onvervulde behoefte aan aanvullende benaderingen,” zegt Maher.

Een gecombineerd antwoord

Een van die benaderingen behelst een fundamenteel herontwerp van T-cellen. Eenmaal in beweging, zijn T-cellen zeer effectieve kankerdoders, maar tumoren hebben vele manieren ontwikkeld om zich voor hen te verbergen. Antilichamen daarentegen zijn bijzonder goed in het lokaliseren van tumoren, maar niet zo goed in het vernietigen ervan. Chimerische antigeen receptor (CAR) T-cellen zijn hybriden van deze twee: T-cellen die onderzoekers uit het bloed van een patiënt hebben gehaald en hebben voorzien van de genetische instructies om kankerbestrijdende antilichamen te maken, naast hun gebruikelijke T-celreceptor. Sommige van deze cellen bevatten ook extra signaalelementen, die de reactie van de T-cel versterken zodra deze zich aan zijn doelwit bindt. Deze CAR T-cellen worden vervolgens bij de patiënt geïnjecteerd en kunnen dan hun werk doen.

Het kiezen van het juiste moleculaire doelwit is van cruciaal belang: heb je het mis, dan beginnen de T-cellen gezond weefsel aan te vallen. Maar het vinden van doelwitten die alleen tot expressie komen op kankercellen is moeilijk, omdat kankercellen afkomstig zijn van ons eigen weefsel. Het grootste succesverhaal tot dusver betreft CAR T-cellen die zijn ontworpen om een molecule te herkennen die CD19 wordt genoemd en die tot expressie komt op zowel kwaadaardige als gezonde B-cellen. Een proefstudie bij drie patiënten met chronische lymfoblastische leukemie in een vergevorderd stadium, die met deze cellen werden geïnjecteerd, heeft aangetoond dat deze cellen inderdaad hun doelwitten kunnen opsporen en vernietigen – en een populatie van geheugencellen kunnen genereren die mogelijk kankercellen kunnen vernietigen als deze terugkeren.3 Er is echter een addertje onder het gras: zij vernietigen ook gezonde B-cellen. Dat is niet zo’n probleem, omdat we hun belangrijkste functie kunnen nabootsen door patiënten een antilichaamvervangingstherapie te geven; dit zou echter niet zo gemakkelijk zijn bij tumoren die andere weefsels aantasten, zoals de lever of de hersenen.

Targetbeperkingen

“De heilige graal voor CAR T-cellen is de identificatie van doelmoleculen die tot expressie komen op een aanzienlijk deel van de tumoren of leukemieën, en die niet kunnen worden gedetecteerd op het oppervlak van gezonde cellen,” zegt Maher. “Maar dat is een zeer, zeer korte lijst.” Een andere potentiële hindernis voor onderzoekers die CAR T-cellen ontwikkelen, is de mogelijkheid dat kankercellen muteren, zodat ze het doelwit van de T-cel niet langer tot expressie brengen. In een poging dit tegen te gaan, ontwikkelt Maher’s groep T-cellen die een hele groep eiwitten herkennen, de ErbB-familie, die betrokken is bij een aantal verschillende vormen van kanker. “Het is een verzameling van acht verschillende doelwitten, wat het voor de tumor moeilijk maakt om er slechts één uit te schakelen,” zegt Maher. ErbB-eiwitten worden ook geproduceerd door gezonde cellen, maar Maher omzeilt dit door de T-cellen rechtstreeks in de tumor te injecteren in plaats van in het bloed. Zijn team voert momenteel een veiligheidsstudie uit bij terminaal zieke patiënten met hoofd-halskanker. Er bestaat geen twijfel over dat CAR T-cellen een buitengewoon slim middel zijn om het immuunsysteem te manipuleren, maar of ze ooit een gangbare kankertherapie zullen worden, is minder zeker. “We zien een enorme werkzaamheid bij acute lymfoblastische leukemie, wat voor veel opwinding heeft gezorgd,” zegt Maher. “Het is echter een zeer giftige behandeling.”

Preventieve maatregelen

Het manipuleren van de immuuncellen van individuele patiënten is ook zeer arbeidsintensief, en dus kostbaar. Veel beter zou het zijn een manier te vinden om te voorkomen dat kanker zich ontwikkelt. Zo is het bijvoorbeeld gemakkelijker om een immuunrespons tegen een tumor op te zetten wanneer deze nog in de kinderschoenen staat, voordat hij een steunweefsel heeft laten groeien dat stroma wordt genoemd en dat hem grotendeels tegen het immuunsysteem beschermt. “Vaste tumoren bouwen tijdens hun groei een enorme muur om zich heen op”, zegt Maher.

Een dergelijk preventief kankervaccin bestaat al. Het HPV-vaccin is gericht tegen eiwitten die worden gemaakt door het humaan papilloma-virus – wereldwijd de belangrijkste oorzaak van baarmoederhalskanker. Andere virussen, waaronder Epstein-Barr en hepatitis B, worden ook in verband gebracht met bepaalde vormen van kanker, maar de meeste ontwikkelen zich als gevolg van genetische mutaties, wat het vinden van een doelwit voor een vaccin wat moeilijker maakt. “Het probleem is dat als er geen virus is, er niets vreemds is dat het immuunsysteem kan herkennen,” zegt professor Roy Bicknell, hoofd van de Cancer Research UK Angiogenesis Group aan de Universiteit van Birmingham.

De geschiedenis leert ons dat kanker een vijand is die van gedaante kan veranderen, en moleculaire therapieën zijn minder succesvol dan velen aanvankelijk hadden gehoopt

Eén benadering zou kunnen zijn om gemuteerde eiwitten aan te pakken die de groei van kankercellen aansturen, zoals het eiwit KRAS, dat bij 95% van alle alvleesklierkankers een rol speelt. Maar dergelijke eiwitten bevinden zich vaak in het cytoplasma van cellen, in plaats van op hun oppervlak. Immuuncellen kunnen er nog steeds op reageren, maar dan tegen kleine fragmenten van het eiwit, in plaats van tegen het hele eiwit. Dit betekent dat T-cellen worden aangesproken, in plaats van antilichamen producerende B-cellen zoals bij conventionele vaccins het geval is. “T-cellen kunnen kleine eiwitveranderingen in de cel zien; antilichamen zien alleen een heel eiwit,” legt professor Elizabeth Jaffee uit, adjunct-directeur van het Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center van de Johns Hopkins University in Baltimore, VS.

Zij ontwikkelt een preventief kankervaccin op basis van Listeria , een bacterie die groeit en zich vermenigvuldigt in menselijke cellen, en gebruikt deze om eiwitten zoals gemuteerd KRAS af te leveren aan de antilichaam-presenterende cellen die eiwitfragmenten aan T-cellen laten zien. Een dergelijke aanpak zou kunnen werken voor kankers die sterk geassocieerd zijn met een specifieke mutatie, zoals alvleesklierkanker. Maar voor veel kankersoorten is het veel moeilijker te raden wat de mutatie zou kunnen zijn, zodat het onwaarschijnlijk is dat dit zal resulteren in een universeel kankervaccin.

Het ondersteunende systeem aanpakken

Maar dat zou toch mogelijk kunnen zijn. In plaats van na te gaan welke mutaties zich op een dag in het lichaam kunnen voordoen en daartegen te vaccineren, richt Roy Bicknell zijn pijlen op iets dat alle solide tumoren nodig hebben om te groeien: een bloedtoevoer. “We weten dat de bloedvaten in tumoren structureel en genetisch zeer verschillend zijn van die in gezonde weefsels,” zegt hij. Hij heeft bijvoorbeeld vier eiwitten geïdentificeerd die in hoge mate tot expressie komen in de bloedvaten van solide tumoren. Dezelfde eiwitten worden ook geproduceerd door menselijke embryo’s wanneer ze voor het eerst een bloedvatenstelsel aanleggen, maar ze lijken niet te worden gemaakt door gezonde volwassenen. “Dat betekent dat we ze kunnen aanvallen”, zegt Bicknell.

Zijn team heeft CAR T-cellen ontwikkeld tegen een van deze eiwitten, genaamd CLEC14a. Maar hij werkt ook aan een preventief vaccin dat bloedvaten kan vernietigen als een beginnende tumor begint te groeien, en zo de tumor op zijn weg tegenhoudt. Tot nu toe hebben ze aangetoond dat dit mogelijk is bij muizen.4 “We hebben aangetoond dat als je muizen vaccineert tegen de tumorvaten, je een sterk anti-tumor effect krijgt,” zegt Bicknell.

De echte uitdaging met dit, en andere preventieve kankervaccins, zal zijn om te bewijzen dat ze bij mensen werken. De meeste vormen van kanker ontwikkelen zich pas na tientallen jaren; als je nu mensen zou vaccineren, zou je heel lang moeten wachten om erachter te komen of het vaccin daadwerkelijk kanker heeft voorkomen.

Maankans

Het doel om kanker te genezen met het immuunsysteem omschrijven als een ‘maanreis’ is een understatement. De uitdagingen zijn talrijk, en als we ooit slagen zal dat waarschijnlijk eerder het resultaat zijn van een combinatie van benaderingen – niet allemaal immunologisch – dan van één enkele. Maar William Coley had in één ding gelijk: onder de juiste stimulans is ons lichaam wel degelijk in staat kanker af te stoten. We moeten alleen de ingewikkelde volgorde leren van de knoppen die moeten worden ingedrukt.

Dit artikel is geschreven door Linda Geddes als onderdeel van het BSI-rapport ’60 jaar immunologie: verleden, heden en toekomst’. Dit artikel is gelicenseerd onder Creative Commons Naamsvermelding-GeenAfgeleide Licentie (CC BY-ND 4.0). Extra toestemming kan nodig zijn voor het sorteren van beeld licentiehouders.