CLINISCHE FARMACOLOGIE

Algemeen

Propranolol is een niet-selectief, bèta-adrenerge receptor-blokkerend middel dat geen andere activiteit van het autonome zenuwstelsel bezit. Het concurreert specifiek met beta-adrenerge receptor-stimulerende middelen voor beschikbare receptorplaatsen. Wanneer de toegang tot bètareceptorplaatsen door propranolol wordt geblokkeerd, worden de chronotrope, inotrope en vasodilatatorresponsen op bètadrenerge stimulatie evenredig verminderd. Bij doseringen hoger dan vereist voor bètablokkade oefent propranolol ook een aquinidine-achtige of anesthesie-achtige membraanwerking uit, die de actiepotentiaal van het hart beïnvloedt. De betekenis van de membraanwerking bij de behandeling van aritmieën is onzeker.

Inderal LA mag niet worden beschouwd als een eenvoudig mg-voor-mg substituut voor conventioneel propranolol en de bereikte bloedspiegels komen niet overeen met (zijn lager dan) die van twee- tot viermaal daags doseren met dezelfde dosering (zie DOSAGE AND ADMINISTRATION). Bij overschakeling van conventionele propranolol naar Inderal LA dient een mogelijke noodzaak van retitratie naar boven te worden overwogen, vooral om de effectiviteit aan het eind van het doseringsinterval te behouden. In de meeste klinische settings echter, zoals hypertensie of angina, waar er weinig correlatie bestaat tussen plasmaspiegels en klinisch effect, is Inderal LA therapeutisch gelijkwaardig gebleken aan dezelfde mg dosis conventioneel Inderal, zoals beoordeeld aan de hand van 24-uurs effecten op de bloeddruk en op 24-uurs inspanningsresponsen van hartfrequentie, systolische druk, en drukproduct.

Mechanisme van actie

Het mechanisme van het antihypertensieve effect van propranolol is niet vastgesteld. Factoren die mogelijk een rol spelen bij de antihypertensieve werking zijn onder meer: (1) verminderde hartoutput, (2) remming van de renineafgifte door de nieren, en (3) vermindering van de tonische sympathische zenuwafgifte vanuit de vasomotorische centra in de hersenen. Hoewel de totale perifere weerstand aanvankelijk kan toenemen, wordt deze bij chronisch gebruik van propranolol weer aangepast tot of onder het niveau van voor de behandeling.

Bij angina pectoris vermindert propranolol in het algemeen de zuurstofbehoefte van het hart bij een gegeven inspanningsniveau door het blokkeren van de door catecholamine veroorzaakte toename van de hartfrequentie, de systolische bloeddruk en de snelheid en omvang van de myocardiale contractie. Propranolol kan de zuurstofbehoefte doen toenemen door een toename van de lengte van de linkerventrikelvezels, de einddiastolische druk en de systolische uitwerpingsperiode. Het netto-fysiologische effect van bèta-adrenerge blokkade is meestal gunstig en uit zich tijdens inspanning in een vertraagd optreden van pijn en een verhoogde werkcapaciteit.

Propranolol oefent zijn antiaritmische werking uit in concentraties die samengaan met bèta-adrenerge blokkade, en dit lijkt het belangrijkste antiaritmische werkingsmechanisme te zijn. In doseringen die hoger zijn dan nodig voor bètablokkade, oefent propranolol ook een kinidine-achtige of verdovingsachtige membraanwerking uit die de actiepotentiaal van het hart beïnvloedt. De betekenis van de membraanwerking voor de behandeling van aritmieën is onzeker.

Het mechanisme van het antimigraine-effect van propranolol is niet vastgesteld. Beta-adrenerge-receptoren zijn aangetoond in de piale vaten van de hersenen.

Pharmacolinetics And Drug Metabolism

Absorptie

Propranolol is zeer lipofiel en wordt na orale toediening vrijwel volledig geabsorbeerd. Het ondergaat echter een hoog first-pass metabolisme door de lever en gemiddeld bereikt slechts ongeveer 25% van propranolol de systemische circulatie. Inderal LA-capsules (60, 80, 120 en 160 mg) geven propranololHCl af in een gecontroleerd en voorspelbaar tempo. De piekbloedspiegels na toediening van Inderal LA treden op na ongeveer 6 uur.

Het effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van Inderal LA is niet onderzocht.

Distributie

Bijna 90% van het circulerende propranolol is gebonden aan plasma-eiwitten (albumine en alfa-1-zuurglycoproteïne). De binding is enantiomeer-selectief. Het S(-)-enantiomeer is bij voorkeur gebonden aan alfa-1-glycoproteïne en het R(+)-enantiomeer is bij voorkeur gebonden aan albumine. Het distributievolume van propranolol is ongeveer 4 liter/kg.

Propranolol passeert de bloed-hersenbarrière en de placenta, en wordt gedistribueerd in moedermelk.

Metabolisme en Eliminatie

Propranolol wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij de meeste metabolieten in de urine verschijnen. Propranolol wordt via drie primaire routes gemetaboliseerd: aromatische hydroxylering (voornamelijk 4-hydroxylering), Ndealkylering gevolgd door verdere oxidatie van de zijketen, en directe glucuronidering. De procentuele bijdrage van deze routes aan het totale metabolisme wordt geschat op respectievelijk 42%, 41% en 17%, maar met aanzienlijke variatie tussen individuen. De vier belangrijkste metabolieten zijn propranololglucuronide, naftyloxylactylzuur en glucuronzuur, en sulfaatconjugaten van 4-hydroxypropranolol.

In-vitrostudies hebben aangetoond dat de aromatische hydroxylering van propranolol voornamelijk wordt gekatalyseerd door het polymorfe CYP2D6. De oxidatie van de zijketen vindt voornamelijk plaats door CYP1A2 en in zekere mate door CYP2D6. 4-hydroxy propranolol is een zwakke remmer van CYP2D6.

Propranolol is ook een substraat van CYP2C19 en een substraat voor de intestinale efflux-transporter, p-glycoproteïne (p-gp). Studies suggereren echter dat p-gp niet dosis-limiterend is voor intestinale absorptie vanpropranolol in het gebruikelijke therapeutische dosisbereik.

In gezonde personen werd geen verschil waargenomen tussen CYP2D6 extensieve metaboliseerders (EM’s) en slechte metaboliseerders (PM’s) met betrekking tot orale klaring of eliminatiehalfwaardetijd. De gedeeltelijke klaring van 4-hydroxypropranolol was significant hoger en naftyloxyactinezuur was significant lager bij EM dan bij PM’s.

Gemeten bij steady state over een periode van 24 uur zijn de gebieden onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC’s) voor propranololol voor de Inderal LA capsules ongeveer 60% tot 65% van de AUC’s voor een vergelijkbare verdeelde dagelijkse dosis van Inderal tabletten. De lagere AUC’s voor de Inderal LA-capsules zijn het gevolg van een groter levermetabolisme van propranolol als gevolg van de tragere absorptiesnelheid van propranolol. Over een periode van vierentwintig (24) uur zijn de bloedspiegels tamelijk constant gedurende ongeveer twaalf (12) uur, daarna dalen ze exponentieel. De schijnbare plasmahalfwaardetijd is ongeveer 10 uur.

Enantiomeren

Propranolol is een racemisch mengsel van twee enantiomeren, R(+) en S(-). Het S(-)-enantiomeer is ongeveer 100 keer zo krachtig als het R(+)-enantiomeer in het blokkeren van bèta-adrenerge-receptoren. Bij normale proefpersonen die orale doses racemische propranolol toegediend kregen, waren de S(-)-enantiomeerconcentraties 40-90% hoger dan die van het R(+)-enantiomeer, als gevolg van het stereoselectieve levermetabolisme. De klaring van het farmacologisch actieve S(-)-propranolol is lager dan die van R(+)-propranolol na intraveneuze en orale doses.

Speciale Populatie

Geriatrisch

De farmacokinetiek van Inderal LA is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.

In een studie met 12 bejaarden (62-79 jaar) en 12 jonge (25-33 jaar) gezonde proefpersonen was de klaring van het S-enantiomeer van propranolol verlaagd bij de bejaarden. Bovendien was de halfwaardetijd van zowel het S-enantiomeer van propranolol verlengd bij ouderen in vergelijking met jongeren (11 uur versus 5 uur).

De klaring van propranolol neemt af met het ouder worden door afname van de oxidatiecapaciteit (ringoxidatie en oxidatie van de zijketen). De conjugatiecapaciteit blijft ongewijzigd. In een onderzoek bij 32 patiënten tussen 30 en 84 jaar die een eenmalige dosis van 20 mg propranolol kregen, werd een omgekeerd evenredige correlatie gevonden tussen leeftijd en de gedeeltelijke metabole klaring van 4-hydroxypropranolol (40HP ringoxidatie) en naftoxylactzuur (NLA-zijketenoxidatie). Er werd geen correlatie gevonden tussen leeftijd en de partiële metabole klaring naar propranolol glucuronide (PPLG-conjugatie).

Gender

In een studie met 9 gezonde vrouwen en 12 gezonde mannen hadden noch de toediening van testosteron noch het verloop van de menstruele cyclus invloed op de plasma binding van de propranolol enantiomeren. Daarentegen was er een significante, hoewel niet-enantioselectieve vermindering van de binding van propranolol na behandeling met ethinyl-oestradiol. Deze bevindingen zijn niet in overeenstemming met een andere studie, waarin de toediening van testosteroncypionaat de stimulerende rol van dit hormoon op het propranololmetabolisme bevestigde en concludeerde dat de klaring van propranolol bij mannen afhankelijk is van de circulerende testosteronconcentraties. Bij vrouwen vertoonde geen van de metabolische klaringen voor propranolol een significant verband met estradiol of testosteron.

Ras

Een studie uitgevoerd bij 12 Kaukasische en 13 Afro-Amerikaanse mannelijke proefpersonen die propranolol innamen, toonde aan dat bij steady state de klaring van R(+)- en S(-)-propranolol respectievelijk ongeveer 76% en 53% hoger was bij Afro-Amerikanen dan bij Kaukasiërs.

Chinese proefpersonen hadden een groter aandeel (18% tot 45% hoger) ongebonden propranolol in plasma vergeleken met Kaukasiërs, hetgeen geassocieerd was met een lagere plasmaconcentratie van alfa-1-zuurglycoproteïne.

Renale insufficiëntie

De farmacokinetiek van Inderal LA is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.

In een studie uitgevoerd bij 5 patiënten met chronische nierinsufficiëntie, 6 patiënten die regelmatig werden gedialyseerd en 5 gezonde proefpersonen, die een eenmalige orale dosis van 40 mg propranolol kregen, waren de piekplasmaconcentraties (Cmax) van propranolol in de groep met chronische nierinsufficiëntie 2 tot 3 maal hoger (161±41 ng/mL) dan die welke werden waargenomen bij de dialysepatiënten (47±9 ng/mL) en bij de gezonde proefpersonen (26±1 ng/mL).De plasmaklaring van propranolol was ook verminderd bij patiënten met chronisch nierfalen.

Studies hebben een vertraagde absorptiesnelheid en een verkorte halfwaardetijd van propranolol gerapporteerd bij patiënten met nierfalen van uiteenlopende ernst. Ondanks deze kortere plasmahalfwaardetijd was de piekplasmaspiegel van propranolol 3-4 maal zo hoog en was de totale plasmaspiegel van metabolieten tot 3 maal zo hoog bij deze patiënten als bij personen met een normale nierfunctie.

Chronische nierinsufficiëntie is in verband gebracht met een afname van het metabolisme van het geneesmiddel via een lagere regulatie van de levercytochroom P450-activiteit, wat resulteert in een lagere “first-pass”-klaring.Propranolol is niet significant dialyseerbaar.

Hepatische insufficiëntie

De farmacokinetiek van Inderal LA is niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie.Propranolol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever. In een onderzoek uitgevoerd bij 6 patiënten met levercirrose en 7 gezonde proefpersonen die gedurende 7 dagen eenmaal daags 160 mg van een langwerkend preparaat van propranolol kregen, was de stationaire propranololconcentratie bij patiënten met levercirrose 2,5-maal hoger dan bij controles. Bij de patiënten met cirrose nam de halfwaardetijd, verkregen na een enkele intraveneuze dosis van 10 mg propranolol, toe tot 7,2 uur vergeleken met 2,9 uur bij de controles (zie VOORZORGSMAATREGELEN).

Gedragsinteracties

Alle geneesmiddeleninteractiestudies zijn uitgevoerd met propranolol. Er zijn geen gegevens over geneesmiddelinteracties met Inderal LA capsules.

Interacties met substraten, remmers of inductoren van Cytochroom P-450-enzymen

Omdat bij het metabolisme van propranolol meerdere routes in het Cytochroom P-450-systeem betrokken zijn (CYP2D6, 1A2, 2C19), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door, of die de activiteit (inductie of remming) van een of meer van deze routes beïnvloeden, leiden tot klinisch relevante geneesmiddelinteracties (zie DRUG INTERACTIONS onder PRECAUTIONS).

Substraten of remmers van CYP2D6

Bloedspiegels en/of toxiciteit van propranolol kunnen worden verhoogd door gelijktijdige toediening van substraten of remmers van CYP2D6, zoals amiodaron, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, kinidine, andritonavir. Er werden geen interacties waargenomen met ranitidine of lansoprazol.

Substraten of remmers van CYP1A2

Bloedspiegels en/of toxiciteit van propranolol kunnen worden verhoogd door gelijktijdige toediening van substraten of remmers van CYP1A2, zoals imipramine, cimetidine, ciprofloxacine, fluvoxamine, isoniazide, ritonavir, theofylline, zileuton, zolmitriptan, en rizatriptan.

Substraten of remmers van CYP2C19

Bloedspiegels en/of toxiciteit van propranolol kunnen worden verhoogd door gelijktijdige toediening van substraten of remmers van CYP2C19, zoals fluconazol, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, entolbutamide. Er werd geen interactie waargenomen met omeprazol.

Inducers Of Hepatic Drug Metabolism

Bloedspiegels van propranolol kunnen worden verlaagd door gelijktijdige toediening met inducers zoals rifampine,ethanol, fenytoïne, en fenobarbital. Het roken van sigaretten induceert ook het levermetabolisme en er is aangetoond dat dit de klaring van propranolol tot 77% verhoogt, wat resulteert in verlaagde plasmaconcentraties.

Cardiovasculaire geneesmiddelen

Antiaritmica

De AUC van propafenon wordt met meer dan 200% verhoogd door gelijktijdige toediening van propranolol.

Het metabolisme van propranolol wordt verminderd door gelijktijdige toediening van kinidine, wat leidt tot een twee- tot drievoudig verhoogde bloedconcentratie en een grotere mate van klinische bètablokkade.

Het metabolisme van lidocaïne wordt geremd door gelijktijdige toediening van propranolol, wat leidt tot een toename van de lidocaïneconcentratie met 25%.

Calciumkanaalblokkers

De gemiddelde C en AUC van propranolol worden verhoogd met respectievelijk 50% en 30% door gelijktijdige toediening van nisoldipine en met 80% en 47%, door gelijktijdige toediening van nicardipine.

De gemiddelde C en AUC van nifedipine zijn verhoogd met respectievelijk 64% en 79% door gelijktijdige toediening van propranolol.

Propranolol heeft geen invloed op de farmacokinetiek van verapamil en norverapamil. Verapamil heeft geen effect op de farmacokinetiek van propranolol.

Niet-cardiovasculaire geneesmiddelen

Migrainemiddelen

Toediening van zolmitriptan of rizatriptan met propranolol resulteerde in verhoogde concentraties van zolmitriptan (AUC verhoogd met 56% en Cmax met 37%) of rizatriptan (de AUC en Cmax waren verhoogd met respectievelijk 67% en 75%).

Theofylline

Codetoediening van theofylline met propranolol verlaagt de orale klaring van theofylline met 30% tot52%.

Benzodiazepinen

Propranolol kan het metabolisme van diazepam remmen, wat resulteert in verhoogde concentraties van diazepam en zijn metabolieten. Diazepam verandert de farmacokinetiek van propranolol niet.

De farmacokinetiek van oxazepam, triazolam, lorazepam, en alprazolam wordt niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van propranolol.

Neuroleptica

Toediening van langwerkende propranolol in doses hoger dan of gelijk aan 160 mg/dag resulteerde in verhoogde thioridazine plasmaconcentraties variërend van 55% tot 369% en verhoogde thioridazinemetaboliet (mesoridazine) concentraties variërend van 33% tot 209%.

Codetoediening van chloorpromazine met propranolol resulteerde in een toename van 70% van de propranololplasmalevel.

Anti-Ulcer Drugs

Codetoediening van propranolol met cimetidine, een niet-specifieke CYP450-remmer, verhoogde de AUC en Cmax van propranolol met respectievelijk 46% en 35%. Gelijktijdige toediening met aluminiumhydroxidegel (1200 mg) kan leiden tot een daling van de propranololconcentraties.

Gelijktijdige toediening van metoclopramide met het langwerkende propranolol had geen significant effect op de farmacokinetiek van propranolol.

Lipidenverlagende middelen

Toediening van cholestyramine of colestipol samen met propranolol resulteerde in een afname van de propranololconcentraties tot 50%.

Toediening van propranolol samen met lovastatine of pravastatine verminderde de AUC van beide met 18% tot 23%, maar veranderde de farmacodynamiek niet. Propranolol had geen effect op de farmacokinetiek van fluvastatine.

Warfarine

Gelijktijdige toediening van propranolol en warfarine blijkt de biologische beschikbaarheid van warfarine te verhogen en de protrombinetijd te verlengen.

Pharmacodynamiek en klinische effecten

Hypertensie

In een retrospectief, ongecontroleerd onderzoek kregen 107 patiënten met een diastolische bloeddruk van 110 tot 150 mmHg gedurende ten minste 6 maanden propranolol 120 mg t.i.d., naast diuretica en kalium, maar zonder een ander hypertensivum. Propranolol droeg bij aan de controle van de diastolische bloeddruk, maar de omvang van het effect van propranolol op de bloeddruk kan niet worden vastgesteld.

Vier dubbelblinde, gerandomiseerde, cross-over studies werden uitgevoerd bij in totaal 74 patiënten met milde of matig ernstige hypertensie die werden behandeld met Inderal LA 160 mg eenmaal daags of propranolol 160 mg, eenmaal daags gegeven of in twee doses van 80 mg. Drie van deze onderzoeken werden uitgevoerd gedurende een behandelingsperiode van 4 weken. Eén studie werd beoordeeld na een periode van 24 uur. Inderal LA was even effectief als propranolol in het onder controle houden van hypertensie (polsslag, systolische en diastolische bloeddruk) in elk van deze onderzoeken.

Angina Pectoris

In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 32 patiënten van beide geslachten, in de leeftijd van 32 tot 69 jaar, met stabiele angina, werd propranolol 100 mg t.i.d. gedurende 4 weken toegediend en bleek effectiever dan placebo in het verminderen van het aantal angina-episoden en in het verlengen van de totale inspanningstijd.

Twaalf mannelijke patiënten met matig ernstige angina pectoris werden onderzocht in een dubbelblind, cross-over onderzoek. De patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel Inderal LA 160 mg per dag ofwel gewone propranolol 40 mg vier maal per dag gedurende 2 weken. Nitroglycerine tabletten waren toegestaan tijdens de studie. Bloeddruk, hartslag en ECG’s werden geregistreerd tijdens seriële inspanningstests op de loopband. Inderal LA was even effectief als conventionele propranolol voor inspanningshartfrequentie, systolische en diastolische bloeddruk, duur van anginale pijn en ST-segmentdepressie voor of na inspanning, inspanningsduur, anginapakfrequentie en nitroglycerineconsumptie.

In een ander dubbelblind, gerandomiseerd, cross-over onderzoek werd de effectiviteit van propranolol LA 160 mg per dag en conventionele propranolol 40 mg viermaal daags geëvalueerd bij 13 patiënten met angina pectoris. ECG’s werden opgenomen terwijl de patiënten trainden totdat angina pectoris ontstond. Inderal LA was even effectief als conventionele propranolol voor de hoeveelheid uitgevoerde inspanning, ST-segmentdepressie, het aantal angina-aanvallen, de hoeveelheid verbruikte nitroglycerine, de systolische en diastolische bloeddruk en de hartslag bij het weer opstaan na de inspanning.

Migraine

In een 34 weken durende, placebogecontroleerde, 4-periodes, dosis-afhankelijke cross-over studie met een dubbelblind-gerandomiseerde behandelingsvolgorde, kregen 62 patiënten met migraine 3 of 4 maal daags propranolol 20 tot 80 mg. De hoofdpijnindex, een samenstelling van het aantal dagen met hoofdpijn en de daarmee gepaard gaande ernst van de hoofdpijn, was significant lager bij patiënten die propranolol kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen.

Hypertrofische Subaortische Stenose

In een ongecontroleerde serie van 13 patiënten met New York Heart Association (NYHA) klasse 2 of 3symptomen en hypertrofische subaortische stenose gediagnosticeerd bij hartkatheterisatie, werd oraal propranolol40-80 mg t.i.d. toegediend en werden de patiënten gevolgd gedurende maximaal 17 maanden. Propranolol werd geassocieerd met een verbetering van de NYHA-klasse bij de meeste patiënten.