5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Pharmacotherapeutische groep: M01AH Coxibs.

Werkingsmechanisme.

Het werkingsmechanisme van celecoxib berust vermoedelijk op remming van de prostaglandinesynthese, voornamelijk door remming van COX-2.

Pharmacodynamische effecten.

Celecoxib is een COX-2-specifieke remmer, een lid van een grotere klasse van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), die in diermodellen ontstekingsremmende, pijnstillende en koortswerende activiteiten vertoont. Bij therapeutische concentraties bij de mens remt celecoxib COX-1 niet. COX-2 wordt geïnduceerd als reactie op ontstekingsprikkels. Dit leidt tot de synthese en accumulatie van ontstekingsprotoïden, met name prostaglandine E2, die ontsteking, oedeem en pijn veroorzaken. In diermodellen werkt celecoxib ontstekingsremmend, pijnstillend en koortswerend door de productie van ontstekingsprostanoïden te blokkeren via remming van COX-2. In dierlijke colontumormodellen verminderde celecoxib de incidentie en multipliciteit van tumoren.
In vivo en ex vivo studies tonen aan dat celecoxib een zeer lage affiniteit heeft voor het constitutief tot expressie komende COX-1 enzym. Bijgevolg heeft celecoxib bij therapeutische doses geen effect op de prostanoïden die door activering van COX-1 worden gesynthetiseerd, zodat het niet interfereert met de normale aan COX-1 gerelateerde fysiologische processen in weefsels, met name in maag, darmen en bloedplaatjes.

Osteoartritis (OA).

Celebrex heeft een significante vermindering van gewrichtspijn aangetoond in vergelijking met placebo. Celebrex is geëvalueerd voor de behandeling van de verschijnselen en symptomen van OA van de knie en de heup bij ongeveer 4200 patiënten in placebo- en actief gecontroleerde klinische onderzoeken met een duur tot 12 weken. Bij patiënten met OA resulteerde behandeling met Celebrex 100 mg BD of 200 mg OD in verbetering van de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) osteoartritis index, een samenstelling van pijn, stijfheid en functionele maten bij OA. In drie 12 weken durende onderzoeken naar pijn die gepaard gaat met een opvlamming van OA, zorgden Celebrex-doses van 100 mg BD of 200 mg BD voor een significante vermindering van de pijn binnen 24-48 uur na het begin van de dosering. Bij doses van 100 mg BD of 200 mg BD was de werkzaamheid van Celebrex vergelijkbaar met die van naproxen 500 mg BD. Doseringen van 200 mg BD leverden geen extra voordeel op ten opzichte van 100 mg BD. Een totale dagelijkse dosis van 200 mg blijkt even effectief te zijn, ongeacht of deze wordt toegediend als 100 mg BD of 200 mg OD.

Rheumatoïde artritis (RA).

Celebrex heeft in vergelijking met placebo een significante vermindering van gewrichtsgevoeligheid/pijn en gewrichtszwelling aangetoond. Celebrex is geëvalueerd voor de behandeling van de tekenen en symptomen van RA bij ongeveer 2100 patiënten in placebo- en actief-gecontroleerde klinische onderzoeken met een duur tot 24 weken. Celebrex bleek in deze studies superieur aan placebo, waarbij gebruik werd gemaakt van de American College of Rheumatology 20 (ACR20) Responder Index, een samenstelling van klinische, laboratorium- en functionele maten bij RA. Celebrex doseringen van 100 mg BD en 200 mg BD waren vergelijkbaar in werkzaamheid en beide waren vergelijkbaar met naproxen 500 mg BD.
Hoewel Celebrex 100 mg BD en 200 mg BD een vergelijkbare totale werkzaamheid gaven, hadden sommige patiënten extra baat bij de 200 mg BD dosis. Doseringen van 400 mg BD leverden geen extra voordeel op ten opzichte van 100 mg – 200 mg BD.

Ankylosing spondylitis (AS).

Celebrex is onderzocht bij 896 patiënten in placebo- en actief-gecontroleerde (diclofenac, naproxen of ketoprofen) klinische onderzoeken met een duur van 6 weken (één onderzoek) en 12 weken (drie onderzoeken) voor de symptomatische behandeling van AS. Bij doses van 100 mg BD, 200 mg OD, en 400 mg OD was Celebrex statistisch superieur aan placebo voor alle maatstaven van werkzaamheid, waaronder globale pijnintensiteit, globale ziekteactiviteit en functionele beperking. In twee 12 weken durende onderzoeken naar celecoxib met een totale dagelijkse dosis van 200 mg en een totale dagelijkse dosis van 400 mg werd non-inferioriteit ten opzichte van diclofenac met een totale dagelijkse dosis van 150 mg aangetoond voor de globale pijnintensiteit. De resultaten voor de globale pijnintensiteit worden gepresenteerd in Tabel 4.

Dysmenorroe.

De analgetische werkzaamheid van celecoxib 400 mg voor de behandeling van primaire dysmenorroe is vastgesteld in herhaalde, enkelvoudige dosis, gecontroleerde studies waarbij de primaire maten van werkzaamheid waren: Summed Pain Intensity Difference voor de eerste 8 uur (SPID8) en de som van de scores voor pijnverlichting voor de eerste 8 uur (TOTPAR8). Een secundaire maat voor de werkzaamheid was de tijd tot aanvang van de analgesie. Naproxennatrium 550 mg werd opgenomen in een derde arm van deze studies voor vergelijking met placebo.
Op basis van de primaire maten van werkzaamheid laten studies 129 en 130 zien dat celecoxib significant beter is dan placebo bij de behandeling van primaire dysmenorroe. In studie 129 was de mediane tijd tot aanvang van de pijnstilling voor celecoxib significant korter dan die voor placebo. In studie 130 was de mediane tijd tot aanvang van de pijnstilling voor celecoxib korter dan die voor placebo, maar het verschil was niet significant. Zie tabel 5.

Tandheelkundige chirurgie.

De analgetische werkzaamheid van Celebrex is aangetoond in vijf onderzoeken bij patiënten met pijn na postorale chirurgie, een goed gevalideerd pijnmodel. In deze studies werden 1130 patiënten geëvalueerd, waaronder meer dan 360 patiënten met een eenmalige dosis van 100 mg of 200 mg. Deze doses vertoonden analgetische activiteit die na 45 minuten begon en ongeveer 8 uur aanhield.
In de placebogecontroleerde vergelijkende studie met aspirine (650 mg), gaf celecoxib 100 mg statistisch significante pijnverlichting en vermindering van de pijnintensiteit vergeleken met placebo. Hoewel de tijd tot verlichting van de pijn 0,6 uur was voor aspirine en 1,0 uur voor Celebrex, voltooide een groter deel van de Celebrex-groep de studie zonder rescue medicatie.
Vier andere eenmalige dosis studies vergeleken Celebrex met placebo en ofwel ibuprofen (400 mg) of naproxennatrium (550 mg). Alle werkzame stoffen waren statistisch superieur aan placebo. De mediane tijd tot het begin van merkbare pijnstilling met Celebrex 100 mg was 45 en 39 min; Celebrex 200 mg 38, 30, 44 en 40 min; ibuprofen 33 en 28 min, naproxennatrium 24 en 36 min.

Post-chirurgie.

De werkzaamheid van Celebrex voor gebruik bij acute pijn na chirurgie is aangetoond in drie cruciale onderzoeken; alle waren gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken. Twee van de onderzoeken hadden een duur van 3 dagen en het derde onderzoek betrof 5 dagen postoperatief. In alle drie de onderzoeken werd een 11-puntenscore voor de pijnanalyse gebruikt.
Het eerste onderzoek werd uitgevoerd bij 120 patiënten die grote plastische chirurgie ondergingen, bijvoorbeeld een borstvergroting of een buikwandcorrectie. De patiënten kregen Celebrex in een eerste dosis van 400 mg postoperatief en vervolgens 200 mg BD gedurende 3 dagen (40 patiënten) of 400 mg 30-90 minuten voor de operatie en vervolgens 200 mg BD gedurende 3 dagen; de overige 40 patiënten kregen placebo. De primaire variabele ‘gebruik van opioïde analgesie’ was significant minder in de postoperatieve en peri-operatieve groepen vergeleken met de placebogroep voor de 3 postoperatieve dagen (respectievelijk 18 mg en 23 mg vs 68 mg; 5 mg en 13 mg vs 40 mg; 3 mg en 3 mg vs 32 mg, p < 0,05) evenals de gemiddelde pijnscores. Als gevolg hiervan waren de pijnscores relatief laag met het grootste verschil (ongeveer 1,75) na 4 uur en 24 uur.
De tweede studie werd uitgevoerd bij 77 patiënten die een laparoscopische operatie ondergingen. De patiënten kregen placebo (38) of 400 mg Celebrex (39) per dag, aanvankelijk toegediend in de verkoeverkamer en vervolgens voortgezet als 200 mg BD gedurende 3 dagen na de operatie. De primaire variabele was de tijd die nodig was om de normale voeding (3 ± 2 dagen vs. 2 ± 2 dagen), darmen (3 ± 2 dagen vs. 2 ± 1 dagen) en lichamelijke activiteiten (6 ± 3 dagen vs. 4 ± 2 dagen) te hervatten; deze laatste twee waren significant en klinisch verschillend. De effecten op de pijnbestrijding werden beoordeeld aan de hand van de pijnscore en de behoefte aan rescue analgesia. De pijnscores op de eerste, tweede en derde dag waren significant lager in de celecoxib groep vs. placebo (verschillen na 24 uur, 48 uur en 72 uur = 2, 2 en 1). De overeenkomstige percentages patiënten die reddingsanalgesie nodig hadden, waren eveneens significant lager (21, 15, 12% vs. 30, 29, 27% na 24, 48 en 72 uur).

Het derde onderzoek werd uitgevoerd om de pijnbestrijding na tonsillectomie te evalueren. Negenendertig patiënten kregen Celebrex 200 mg, 39 kregen placebo en 37 kregen ketoprofen 100 mg. Dit was aanvankelijk pre-operatief en vervolgens BD gedurende 5 dagen en daarna naar behoefte. De primaire uitkomstparameter was het gebruik van rescue analgetica gedurende de eerste 24 uur na de operatie. Alle patiënten in de Celebrex-groep, 32 van de 37 (86%) in de ketoprofen-groep (p = 0,024, Celebrex vs. ketoprofen) en 37 van de 39 (95%) in de placebogroep kregen oxycodon als rescue analgesie gedurende de eerste 4 uur na de operatie. In de Celebrex-groep was de tijd tot de eerste dosis reddingsanalgesie significant korter dan in de ketoprofen-groep (p = 0,039). Alle patiënten kregen reddingsanalgesie gedurende de eerste 24 uur na de operatie. Het totale aantal doses oxycodon was 215 (gemiddeld 5 ) in de Celebrex-groep, 179 (5 ) doses in de ketoprofen-groep en 230 (6 ) doses in de placebopatiënten (p = 0,021, placebo vs. ketoprofen).

Musculoskeletale pijn.

De werkzaamheid van Celebrex werd aangetoond in vijf onderzoeken bij patiënten met musculoskeletale pijn, waaronder enkelverstuiking en lage rugpijn. In deze studies werden meer dan 1822 patiënten geëvalueerd.
Vier studies met enkelverstuiking toonden aan dat Celebrex 200 mg BD niet-inferieur was aan verschillende actieve vergelijkingsmiddelen (naproxen, ibuprofen of diclofenac) bij de behandeling van acute enkelverstuiking op alle primaire maatstaven en op de meeste secundaire maatstaven, met één geval van inferioriteit ten opzichte van het actieve vergelijkingsmiddel (Physician’s Global Assessment of Ankle Injury, dag 4).
Tot slot werd in een ander onderzoek bij lage rugpijn vastgesteld dat de behandeling met Celebrex even effectief was als diclofenac.

Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS).

Studieopzet.

Een prospectief onderzoek van 12 maanden werd uitgevoerd bij ongeveer 5800 OA-patiënten en 2200 RA-patiënten. Het primaire eindpunt van deze uitkomststudie was de incidentie van gecompliceerde ulcera (gastro-intestinale bloedingen, perforatie of obstructie) bij met Celebrex behandelde patiënten in vergelijking met elke comparator. Patiënten kregen Celebrex 400 mg BD (4 maal en 2 maal hoger dan de aanbevolen doses voor respectievelijk OA en RA), ibuprofen 800 mg TDS (goedgekeurde onderhoudsdosis is 1600 mg per dag) of diclofenac 75 mg BD (goedgekeurde onderhoudsdosis is 75-100 mg per dag) gedurende een mediane blootstelling van 9 maanden voor Celebrex en diclofenac, en 6 maanden voor ibuprofen. Patiënten mochten gelijktijdig lage-dosis aspirine ≤ 325 mg innemen, meestal voor cardiovasculaire (CV) profylaxe.

Studieresultaten.

Er werden geen statistisch significante verschillen aangetoond in de incidentie van gecompliceerde ulcera tussen de drie behandelingsgroepen bij alle patiënten. In een aanvullende, niet-protocol gespecificeerde analyse was er geen verschil in de incidentie van gecompliceerde en symptomatische ulcera bij patiënten die Celebrex gebruikten versus patiënten die diclofenac gebruikten, hoewel de incidentie significant lager was voor Celebrex dan voor ibuprofen bij alle patiënten, en bij de patiënten die geen aspirine (ASA) gebruikten (figuur 1). Ongeveer 22% van de patiënten gebruikte een lage dosis aspirine. Gelijktijdig gebruik van lage doses aspirine verhoogde het risico op gecompliceerde en symptomatische ulcera bij Celebrex, diclofenac en ibuprofen (zie Gebruik met aspirine verderop in dit hoofdstuk). De incidentiecijfers voor diclofenac zijn mogelijk onderschat vanwege een hogere incidentie van vroegtijdig staken vanwege GI bijwerkingen dan bij Celebrex en ibuprofen.
Celebrex (4 maal en 2 maal hoger dan de aanbevolen doses voor respectievelijk OA en RA, respectievelijk) was ook geassocieerd met een significant lagere incidentie van klinisch relevante dalingen in hemoglobine (> 20 g/L) of hematocriet (≥ 10 punten) dan ibuprofen en diclofenac, ongeacht het gebruik van aspirine (figuur 2).
De incidentie van klinisch relevante dalingen in hemoglobine en hematocriet bij Celebrex-patiënten die aspirine gebruikten was lager dan bij ibuprofen- en diclofenac-patiënten die aspirine gebruikten.
In de oorspronkelijke registratiestudies is de incidentie van ernstige complicaties in het bovenste deel van het maagdarmkanaal (bloedingen, perforatie, obstructie van de maaguitgang) met Celebrex niet significant verschillend van placebo en is deze ongeveer 8 keer lager dan met niet-specifieke COX-remmers.

Endoscopische studies.

Geplande endoscopische evaluaties van het bovenste deel van het maag-darmkanaal werden uitgevoerd bij meer dan 4500 artritispatiënten die waren ingeschreven in vijf gecontroleerde gerandomiseerde onderzoeken van 12 tot 24 weken met actieve comparatoren, waarvan er twee ook placebo-controles omvatten. Gegevens over endoscopische ulcera gedurende 12 weken zijn beschikbaar voor ongeveer 1400 patiënten en gegevens over endoscopische ulcera gedurende 24 weken zijn beschikbaar voor 184 patiënten die Celebrex kregen in doses variërend van 50-400 mg BD. In alle drie de onderzoeken met naproxen 500 mg BD, en in het onderzoek met ibuprofen 800 mg TDS, was Celebrex geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van endoscopische ulcera gedurende de onderzoeksperiode. Twee studies vergeleken Celebrex met diclofenac 75 mg BD; één studie toonde een statistisch significant hogere prevalentie van endoscopische ulcera in de diclofenac-groep op het eindpunt van de studie (6 maanden behandeling), en één studie toonde geen statistisch significant verschil tussen de cumulatieve incidentie van endoscopische ulcera in de diclofenac- en Celebrex-groep na 1, 2 en 3 maanden behandeling. Er was geen consistente relatie tussen de incidentie van gastroduodenale ulcera en de dosis Celebrex over het gehele onderzochte bereik.

Figuur 3 en Tabel 6 geven een overzicht van de incidentie van endoscopische ulcera in twee 12 weken durende onderzoeken waarin patiënten werden geïncludeerd bij wie bij endoscopieën aan de uitgangslijn geen ulcera werden gevonden.
Figuur 4 en tabel 7 geven een samenvatting van gegevens uit twee 12 weken durende onderzoeken waaraan patiënten deelnamen bij wie bij endoscopieën aan de uitgangslijn geen ulcera werden aangetroffen. De patiënten ondergingen om de 4 weken een interval-endoscopie om informatie te verkrijgen over het risico op ulcera in de loop van de tijd.
Er werd één gerandomiseerd en dubbelblind 6-maanden-onderzoek uitgevoerd bij 430 RA-patiënten, waarbij na 6 maanden een endoscopisch onderzoek werd uitgevoerd. De resultaten worden getoond in Figuur 5.
De correlatie tussen bevindingen van endoscopisch onderzoek en de relatieve incidentie van klinisch ernstige upper GI events die kunnen worden waargenomen met verschillende producten, is niet volledig vastgesteld.
Ernstige klinisch significante upper GI bloedingen zijn waargenomen bij patiënten die Celebrex kregen in gecontroleerde en open-labelled onderzoeken, zij het niet vaak. Patiënten met het grootste risico op het ontwikkelen van een ulcuscomplicatie waren ouderen (≥ 75 jaar), patiënten met een slechte gezondheid of CV-aandoeningen, aspirinegebruikers en patiënten met een voorgeschiedenis van een maagzweer of een maagbloeding in de bovenste GI.

Gebruik met aspirine.

Ongeveer 11% van de patiënten (440/4.000) die werden ingeschreven in 4 van de 5 endoscopische onderzoeken gebruikten aspirine (≤ 325 mg/dag). In de Celebrex-groepen bleek het percentage endoscopische ulcera hoger te zijn bij aspirinegebruikers dan bij niet-gebruikers. Het verhoogde aantal ulcera bij deze aspirinegebruikers was echter lager dan het aantal endoscopische ulcera dat werd waargenomen in de actieve vergelijkingsgroepen, met of zonder aspirine.
In de Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study gebruikte ongeveer 22% van de patiënten aspirine (≤ 325 mg/dag). Bij personen die gelijktijdig lage doses aspirine gebruikten, was het aantal gecompliceerde en symptomatische ulcera met Celebrex 4 keer zo hoog.

Plaatjesfunctie.

Bij gezonde vrijwilligers had Celebrex, in meervoudige doses van 600 mg BD (driemaal de hoogste aanbevolen therapeutische dosis), geen effect op de aggregatie van de bloedplaatjes en de bloedingstijd in vergelijking met placebo. Actieve controles (niet-specifieke COX-remmers, d.w.z. naproxen, diclofenac, ibuprofen) hadden alle een significante vermindering van bloedplaatjesaggregatie en verlengde bloedingstijd (zie figuren 6 en 7).

Vanwege het gebrek aan bloedplaatjeseffecten is Celebrex geen substituut voor aspirine voor CV-profylaxe.

Cardiovasculaire veiligheid – Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION).

Studieopzet.

De PRECISION-studie was een dubbelblinde studie naar de CV-veiligheid bij OA- of RA-patiënten met of met een hoog risico op CV-ziekten, waarbij celecoxib (200-400 mg per dag) werd vergeleken met naproxen (750-1000 mg per dag) en ibuprofen (1800-2400 mg per dag). Het primaire eindpunt, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), was een onafhankelijk beoordeelde samenstelling van CV-sterfte (inclusief hemorragisch overlijden), niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte. De power van de studie werd bijgesteld van 90% naar 80% om rekening te houden met een lager dan verwacht APTC-gebeurtenispercentage en een hoger dan verwacht drop-off behandelingspercentage. Alle patiënten kregen open label esomeprazol (20-40 mg) voorgeschreven voor gastroprotectie. Patiënten die een lage dosis aspirine gebruikten, mochten deze therapie voortzetten.
Andere onafhankelijk beoordeelde secundaire en tertiaire eindpunten waren CV, gastro-intestinale en renale uitkomsten. Daarnaast was er een 4 maanden durende substudie gericht op de effecten van de drie geneesmiddelen op de bloeddruk zoals gemeten door ambulante monitoring (ABPM).

Studieresultaten.

Zie tabel 8.

Primair eindpunt.

Celecoxib, in vergelijking met naproxen of ibuprofen, voldeed aan alle vier vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsvereisten (P < 0,001 voor non-inferioriteit in beide vergelijkingen). Non-inferioriteit is vastgesteld wanneer de hazard ratio (HR) ≤ 1,12 in zowel ITT- als mITT-analyses, en bovenste 95% CI ≤ 1,33 voor ITT-analyse en ≤ 1,40 voor mITT-analyse.
De primaire analyses voor ITT en mITT worden beschreven in Tabel 9.

Key secundaire en tertiaire eindpunten.

De analyse van ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE)* voor mITT en ITT wordt beschreven in Tabel 10.
De analyse van gastro-intestinale voorvallen voor ITT en mITT wordt beschreven in Tabel 11.
In de ITT-populatie waren er voor het eindpunt CSGIE geen significante verschillen, in de paarsgewijze vergelijkingen tussen de behandelingsregimes (gegevens niet getoond). Voor het eindpunt van ijzergebreksanemie van GI oorsprong werden significante verschillen (celecoxib vs naproxen; celecoxib vs ibuprofen) en niet-significante verschillen (ibuprofen vs naproxen) waargenomen op een wijze die consistent is met de gegevens gepresenteerd in Tabel 11.

De analyse van klinisch significante niergebeurtenissen*, ziekenhuisopname voor CHF en hypertensie voor mITT zijn beschreven in Tabel 12.
In de ITT-populatie voor het eindpunt van klinisch significante niergebeurtenissen, was alleen de paarsgewijze vergelijking tussen celecoxib en ibuprofen significant, HR 0.61 (0,44, 0,85), werden geen significante verschillen waargenomen tussen de behandelingsregimes in de incidentie van ziekenhuisopname voor congestief hartfalen, en werd een significant lagere incidentie van ziekenhuisopname voor hypertensie waargenomen tussen celecoxib en ibuprofen, HR 0.59 (0,36, 0,99).

Alle-oorzaak mortaliteit.

In de mITT-populaties waren celecoxib, naproxen en ibuprofen geassocieerd met respectievelijk 53 (0,7%), 79 (1,0%), en 73 (0,9%) sterfgevallen. In de ITT-populatie werden celecoxib, naproxen en ibuprofen geassocieerd met respectievelijk 132 (1,6%), 163 (2,0%) en 142 (1,8%) sterfgevallen. Er werden geen significante verschillen waargenomen bij vergelijkingen tussen behandelingen. Sterfte door alle oorzaken werd geanalyseerd als 1 component van het tertiaire samengestelde eindpunt, hoewel moet worden opgemerkt dat de analyse niet was gecorrigeerd voor multipliciteit.

ABPM-subonderzoek.

In de PRECISION-ABPM-substudie vertoonden de met celecoxib behandelde patiënten op maand 4 van de in totaal 444 analyseerbare patiënten de kleinste verandering in 24-uurs systolische bloeddruk (SBP) in vergelijking met ibuprofen en naproxen: celecoxib gaf een lichte verlaging van 0,3 mmHg, terwijl ibuprofen en naproxen de gemiddelde 24-uurs SBP met respectievelijk 3,7 en 1,6 mmHg verhoogden. Deze veranderingen resulteerden in een statistisch significant en klinisch betekenisvol verschil van -3,9 mmHg (p = 0,0009) tussen celecoxib en ibuprofen; een niet-significant verschil van -1,8 (p = 0,119) mmHg tussen celecoxib en naproxen, en een niet-significant verschil van -2,1 mmHg (p = 0,0787) tussen naproxen en ibuprofen.

Cardiovasculaire veiligheid – langetermijnstudies met patiënten met sporadische adenomateuze poliepen.

Elecoxib werd in twee studies met patiënten met sporadische adenomateuze poliepen gebruikt, namelijk de APC-studie (Adenoma Prevention with Celecoxib) en de PreSAP-studie (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). In de APC-studie was er een dosisgerelateerde toename van het samengestelde eindpunt van overlijden aan het CV, myocardinfarct of beroerte (beoordeeld) met celecoxib in vergelijking met placebo gedurende een behandeling van 3 jaar. De PreSAP studie toonde geen statistisch significant verhoogd risico aan voor hetzelfde samengestelde eindpunt.

In de APC studie waren de hazard ratio’s vergeleken met placebo voor een samengesteld eindpunt van CV-dood, myocardinfarct of beroerte (beoordeeld) 3,4 (95% CI 1,4 – 8,5) met celecoxib 400 mg BD, en 2,8 (95% CI 1,1 – 7,2) met celecoxib 200 mg BD. Cumulatieve percentages voor dit samengestelde eindpunt over 3 jaar waren 3,0% (20/671) en 2,5% (17/685) voor respectievelijk de 400 mg BD en 200 mg BD celecoxib-behandelingsgroepen, vergeleken met 0,9% (6/679) voor de placebogroep. De toename voor beide celecoxib dosisgroepen ten opzichte van placebo werd voornamelijk veroorzaakt door myocardinfarct.
In de PreSAP studie was de hazard ratio ten opzichte van placebo voor ditzelfde samengestelde eindpunt 1,2 (95% CI 0,6 – 2,4) met celecoxib 400 mg OD. Het cumulatieve percentage voor dit samengestelde eindpunt over 3 jaar was 2,3% (21/933), vergeleken met 1,9% (12/628) voor de placebogroep.
Wanneer de gegevens van de APC- en PreSAP-studies samen werden bekeken, was het risico op CV-trombo-embolische voorvallen groter bij celecoxib-behandelde patiënten met een voorgeschiedenis van atherosclerotische CV-ziekte, dan bij celecoxib-behandelde patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis.

Cardiovasculaire veiligheid – langetermijnstudie van de Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT).

Gegevens van de ADAPT-studie, toonden geen significant verhoogd CV-risico aan met celecoxib 200 mg BD in vergelijking met placebo. Het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een vergelijkbaar samengesteld eindpunt (CV-dood, MI, beroerte) was 1,14 (95% CI 0,61 – 2,15) met celecoxib 200 mg BD. De incidentie van myocardinfarct was 1,1% (8/717 patiënten) met celecoxib 200 mg BD en 1,2% (13/1070 patiënten) met placebo.

Cardiovasculaire veiligheid – Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS).

De CV-veiligheidsuitkomsten werden geëvalueerd in CLASS (zie de beschrijving van de proef in dit gedeelte). Kaplan-Meier cumulatieve percentages voor door de onderzoeker gerapporteerde ernstige CV-trombo-embolische ongewenste voorvallen (waaronder MI, longembolie, diepe veneuze trombose, instabiele angina pectoris, voorbijgaande ischemische aanvallen en ischemische cerebrovasculaire accidenten) toonden geen verschillen aan tussen de celecoxib-, diclofenac- of ibuprofenbehandelingsgroepen. De cumulatieve percentages bij alle patiënten na negen maanden voor celecoxib, diclofenac en ibuprofen waren respectievelijk 1,2%, 1,4% en 1,1%. De cumulatieve percentages bij niet-aspirinegebruikers na negen maanden in elk van de drie behandelingsgroepen waren minder dan 1%. De cumulatieve percentages van myocardinfarcten bij niet-aspirinegebruikers na negen maanden in elk van de drie behandelingsgroepen waren minder dan 0,2%. Er was geen placebogroep in de CLASS studie, wat de mogelijkheid beperkt om te bepalen of de drie geteste geneesmiddelen geen verhoogd risico op CV events hadden of dat ze alle drie in vergelijkbare mate het risico verhoogden.
Twee grote, gecontroleerde, klinische studies van een ander COX-2 selectief NSAID voor de behandeling van pijn in de eerste 10-14 dagen na een CABG operatie vonden een verhoogde incidentie van myocardinfarct en beroerte (zie Paragraaf 4.3 Contra-indicaties).