FloridaEdit

I-75 begint op een knooppunt met SR 924 en SR 826 op de grens met Hialeah-Miami Lakes in de voorsteden van Miami. Na een knooppunt met de Homestead Extension van Florida’s Turnpike en een knooppunt met I-595 en de Sawgrass Expressway verlaat de Interstate het grootstedelijk gebied van Miami en buigt af naar het westen om door de Everglades te rijden langs de tolweg Alligator Alley, die de snelweg naar de Golfkust en Naples brengt, waar hij weer naar het noorden afbuigt. Via Bonita Springs, Fort Myers en Sarasota is I-75 tot in Georgia zesbaans. De snelweg komt in de agglomeratie Tampa Bay voor het knooppunt met de I-275 in noordelijke richting, die het verkeer richting St. Binnen de agglomeratie Tampa zijn nog drie belangrijke knooppunten: Eén met de Lee Roy Selmon Expressway, die het verkeer naar het centrum van Tampa leidt; één met I-4 (een turbineknooppunt), die het verkeer over het midden van de staat naar de oostkust leidt; en nog één als het verkeer van I-275 terugrijdt naar het noorden. De snelweg gaat verder door voorstedelijke delen van Pasco, Hernando en Sumter County’s op weg naar Ocala en Gainesville. Bij Lake City, Florida, kruist de Christopher Columbus Transcontinental Highway, I-10, de I-75. Daarna verlaat het noordelijkste deel van I-75 in Florida de Sunshine State naar het zuiden van Georgia.

GeorgiaEdit

I-75 (ongenummerde State Route 401 binnen Georgia) komt Georgia binnen bij Lake Park, en loopt verder noordwaarts door de steden Valdosta, Tifton en Cordele tot in de regio Macon, waar het knooppunt met I-16 oostwaarts loopt naar de route van I-75. Na Macon passeert men het stadje Forsyth. De snelweg bereikt geen belangrijke knooppunten meer tot in de agglomeratie Atlanta. De eerste grootstedelijke snelweg die men tegenkomt is I-675, daarna volgt de Atlanta “Perimeter” bypass, I-285. Deze kruist de Perimeter en voert enkele kilometers noordwaarts naar het centrum van Atlanta. Interstate 75 loopt dan samen met I-85 pal noordwaarts over de Downtown Connector door het centrale zakendistrict van Atlanta. De gebieden waar I-85 en I-75 samen lopen zijn enkele van de meest verkeersgevoelige straten van het land. Na de splitsing van de twee Interstates volgt I-75 de noordwestelijke route, buiten de perimeter van I-285 om, richting de grote voorstad Marietta. Dit deel van I-75 net ten noorden van I-285 telt 15 doorgaande rijstroken. Ten noorden van Marietta is het laatste grote knooppunt in de agglomeratie Atlanta, de uitloper van de I-575. I-75 doorkruist dan het heuvelachtige terrein in het noordwesten van Georgia, richting Chattanooga, Tennessee. De gehele Interstate 75 in Georgia telt minimaal 3 rijstroken in elke richting, behalve een kort segment in Macon.

TennesseeEdit

De freeway komt Tennessee direct binnen in de agglomeratie Chattanooga, waar de snelweg kruist met I-24. Bij het verlaten van Chattanooga naar het noordoosten, passeert I-75 door een gebied dat bekend staat om dichte mist. Twaalf mensen kwamen om en 42 raakten gewond bij een ongeval met 99 voertuigen op dat deel van de I-75 in zware mist op 11 december 1990. I-75 ontmoet geen andere snelwegen totdat het de I-40 bij Farragut overlapt en oostwaarts gaat. Samen komen ze de buitenwijken van Knoxville binnen, waar I-75 zichzelf overlapt met een andere weg, ditmaal I-640, maar slechts voor korte tijd. Wanneer de twee I-275 ontmoeten, komt I-75 enkele van zijn hoogste punten tegen door de regio van de Cumberland Mountains en het Cumberland Plateau, en snijdt door de hoogste toppen en bergkammen van de bergen.

KentuckyEdit

I-75 gaat verder noordwaarts door het heuvelachtige, ruige terrein van de regio Cumberland Plateau in Kentucky en passeert London en Richmond, en bereikt uiteindelijk Lexington, waar het kortstondig samenloopt met I-64 voordat het afsplitst in de richting van Georgetown. Daarna gaat de route in de richting van Ohio. Bij Walton voegt I-71 samen met I-75, waardoor weer een overlappend stuk snelweg ontstaat. De twee routes lopen in de richting van Cincinnati, Ohio. I-275, die de ringweg rond Cincinnati vormt, wordt dan doorsneden door I-71/I-75. Nadat men door Covington is gereden steekt de snelweg de Ohio River over via het onderste niveau van de Brent Spence Bridge (terwijl de zuidelijke richting het bovenste niveau gebruikt) en gaat verder het centrum van Cincinnati in.

OhioEdit

Onmiddellijk na binnenkomst in Cincinnati splitst I-71 zich af van I-75, en neemt een meer oostelijke en noordoostelijke route door de stad, terwijl I-75 over het algemeen noordwaarts blijft lopen door het grootstedelijk gebied. I-74 in westelijke richting, Ohio State Route 562 (SR 562) in oostelijke richting, en SR 126 kruisen de snelweg allemaal op zijn weg noordwaarts. In Arlington Heights, een voorstad van Cincinnati, splitst de I-75 zich over een paar kilometer. Na nog een knooppunt met de ringweg I-275 gaat de snelweg verder in de agglomeratie, passeert door Middletown en loopt richting Dayton, waar I-675, I-70 en U.S. Route 35 (US 35) knooppunten hebben. Het kruispunt van I-75 met I-70 staat bekend als het Freedom Veterans Crossroads. Na het verlaten van de stad Dayton voert de I-75 noordwaarts door Ohio, door de kleinere steden Troy, Wapakoneta, Lima, Findlay en Bowling Green, voordat men uiteindelijk Toledo bereikt, en de voorsteden aan de grens met Michigan aan de westkust van Lake Erie. I-75 komt ten zuiden van de stad in de voorstad Perrysburg samen met I-475 en vervolgens met de doorgaande snelwegen I-80/I-90/Ohio Turnpike. De snelweg loopt door het centrum. I-475 komt daarna weer samen met I-75 net ten noorden van het centrum. De Interstate gaat dan verder door een industrieel deel van de stad, terwijl de snelweg noordwaarts gaat voordat men I-280 nadert, wat het laatste grote knooppunt in Ohio is. I-75 passeert dan langs de Lake Erie-wijken Shoreland en Point Place, vlak voordat de weg Michigan in gaat.

MichiganEdit

Bij het binnenrijden van Michigan volgt I-75 de noordwestelijke oever van Lake Erie, door Toledo’s slaapgemeenschappen aan de oever van het meer, Erie en Luna Pier, tot ongeveer Monroe, wanneer de snelweg noordoostwaarts gaat om Detroit en de omliggende voorsteden binnen te rijden. De snelweg kruist een andere I-275 in de agglomeratie Detroit, en er zijn geen andere belangrijke knooppunten tot het centrum. Eenmaal bij het centrum komt I-75 samen met de Ambassador Bridge naar Windsor, Ontario, I-375 (Chrysler Freeway), I-94 (Edsel Ford Freeway), I-96 (Jeffries Freeway), M-10 (Lodge Freeway) en M-8 (Davison Freeway). I-696 (Reuther Freeway) kruist ook I-75 in het noordelijk metrogebied. Wanneer de snelweg Pontiac bereikt is er een knooppunt met M-59, en verder noordelijk in Flint komt de Interstate samen met I-475 en I-69, en overlapt US 23. De snelweg loopt dan noordwaarts naar Saginaw, waar I-675 als uitvalsroute naar de stad fungeert. Verder noordelijk in Bay City biedt US 10 toegang tot Midland en het centrum van Bay City. Wanneer de snelweg Standish nadert, takt US 23 af van I-75 naar het Lake Huron, waar de weg verder naar het noorden loopt. Het laatste grote knooppunt is 4 Mile Road, net ten zuiden van Grayling, waar US 127 in noordelijke richting eindigt en het verkeer invoegt op de I-75 in noordelijke richting, en de zuidelijke weg begint die automobilisten zuidwaarts voert door het midden van de staat. Bij Mackinaw City kruist I-75 de noordelijke uiteinden van US 31 en US 23 voordat men de Mackinac Bridge oversteekt om het Upper Peninsula (UP) te bereiken. I-75 is de enige Interstate die in de UP ligt, en loopt door tot de Canadese grens in Sault Ste. Marie, bij de International Bridge.