Janus Kinase 3 Inhibitie: Tofacitinib
Janus kinases (JAKs) zijn cytoplasmatische tyrosinekinases die deelnemen aan de signalering van een breed scala van celoppervlaktereceptoren, met name leden van de cytokinereceptor common gamma (cγ) ketenfamilie. Er zijn vier JAK’s bij zoogdieren: JAK 1, 2, 3, en tyrosine kinase 2. Activatie van JAK door ligand-receptor interactie resulteert in signalering via de fosforylering van cytokinereceptoren en de creatie van docking sites voor signaleringseiwitten die bekend staan als signaaltransductoren en activatoren van transcriptie (STAT’s).7 JAK’s katalyseren STAT-fosforylering, wat STAT-dimeralisatie, transport naar de celkern, en uiteindelijk regulering van genexpressie en transcriptie vergemakkelijkt.7,8
In tegenstelling tot de alomtegenwoordige expressie van andere JAK-subtypes, heeft JAK 3 een beperkte weefseldistributie en wordt het voornamelijk aangetroffen in hematopoietische cellen en associeert het op een unieke manier met de cγ-keten.9 Het belang van deze pathway blijkt uit het feit dat muizen en mensen met genetische afwezigheid van of mutatie in de cγ-subeenheid of JAK 3 defecten in de lymfoïde ontwikkeling vertonen die aanleiding geven tot een ernstig gecombineerd immunodeficiëntiesyndroomfenotype.10
CP-690,550, of tofacitinib, is een synthetische oraal beschikbare JAK 3. De resultaten van een fase IIa pilotstudie van 6 maanden waarin twee doses tofacitinib (15 mg en 30 mg tweemaal daags) werden vergeleken met tacrolimus bij de novo ontvangers van een nierallograft, zijn gepubliceerd.11 De tacrolimusdosering werd aangepast om een 12-uurs dalspiegel van 7 tot 14 ng/mL te bereiken gedurende de eerste 3 maanden en 5 tot 12 ng/mL gedurende de maanden 4 tot en met 12. Alle proefpersonen kregen IL)-2 receptor antagonist inductie, mycofenolaat mofetil (MMF), en corticosteroïden. Na 12 maanden vertoonden de proefpersonen in de groep met de hoge dosis Tofacitinib (T-30), in vergelijking met tacrolimus, een significant hoger percentage BK-virusnefropathie (20%) en cytomegalovirusziekte (CMV) (21,1%). Ter vergelijking, het 12-maands percentage van BK virus nefropathie en CMV ziekte in tacrolimus-behandelde patiënten was 0%. Bijgevolg werd het studieprotocol gewijzigd nadat de inschrijving was voltooid, zodat de proefpersonen die T-30 kregen MMF stopzetten en de steroïden sneller werden afgebouwd. Mogelijk als gevolg van deze wijzigingen was de 6-maands incidentie van biopsie-bewezen acute afstoting (BPAR) 5,3%, 21,1%, en 4,8% voor respectievelijk laaggedoseerde tofacitinib (T-15), T-30, en tacrolimus.
De cardiometabolische gegevens voor tofacitinib waren gemengd. De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) over 6 maanden was vergelijkbaar voor de drie groepen; de eGFR over 12 maanden van de verlengingsstudie was echter 83,6, 77,6 en 73,3 ml/min voor respectievelijk T-15, T-30 en tacrolimus. Na maand 12 was er geen verschil tussen de drie groepen met betrekking tot hemoglobineconcentratie of in de incidentie van nieuw ontstane diabetes mellitus na transplantatie (NODAT). De niveaus van totaal cholesterol, lage-densiteit-lipoproteïne (LDL) en hoge-densiteit-lipoproteïne (HDL) cholesterol en triglyceriden waren in de T-15 en T-30 groepen tot 34% respectievelijk 44% hoger dan in de tacrolimusgroep gedurende maand 12. Na 12 maanden was de gemiddelde systolische bloeddruk in alle groepen verlaagd ten opzichte van de uitgangswaarde vóór de transplantatie. De gemiddelde ± SD daling van de systolische bloeddruk vanaf de uitgangswaarde voor tacrolimus (-17,1 ± 30,5 mm Hg) was groter dan die van zowel T-15 (-11,6 ± 30,6 mm Hg) als T-30 (-11,2 ± 20,0 mm Hg).
Gezien de bemoedigende resultaten met het T-15 schema, werd een fase IIb studie ondernomen om de effectiviteit van twee verschillende doseringsstrategieën van tofacitinib te evalueren in vergelijking met een op cyclosporine gebaseerd schema.12 Patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd naar een van de twee tofacitinibregimes of cyclosporine. Groep 1, de intensievere (MI) tofacitinibgroep, kreeg T-15 gedurende de maanden 1 tot 6 en vervolgens tofacitinib 10 mg tweemaal daags (T-10) gedurende de maanden 7 tot 12. Groep 3, de minder intensieve (LI) tofacitinibgroep, kreeg T-15 gedurende de maanden 1 tot 3, gevolgd door T-10 gedurende de maanden 4 tot 12. Groep 3 kreeg het actieve vergelijkingsmiddel cyclosporine. Alle drie groepen kregen ook mycofenolzuur (MPA) en steroïden, evenals basiliximab (een IL-2-receptorantagonist) inductie. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van eerste klinische BPAR na maand 6, gedefinieerd als een BPAR-episode met een stijging van het serumcreatinine van 0,3 mg/dL of meer en 20% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde vóór injectie. Het andere primaire eindpunt was gemeten GFR in maand 12.
In totaal werden 331 patiënten gerandomiseerd, en 322 patiënten kregen studiebehandeling (106 in MI, 107 in LI, en 109 in cyclosporine). Het primaire werkzaamheidseindpunt van 6-maands incidentie van klinische BPAR voldeed aan de noninferioriteitscriteria voor zowel MI als LI in vergelijking met cyclosporine (11,4% en 7,1% vs. 9,0%). Er was ook een vergelijkbare incidentie van totale BPAR na 6 en 12 maanden waarbij MI en LI niet-inferieur waren aan cyclosporine (Tabel 95-2). Bovendien was de gemiddelde gemeten GFR (mGFR) over 12 maanden significant beter voor beide tofacitinibgroepen vergeleken met cyclosporine: 64,6 mL/min, 64,7 mL/min, en 53,9 mL/min voor respectievelijk MI, LI, en cyclosporine (P < .05 MI/LI vs. cyclosporine).
In cardiometabolisch opzicht was de incidentie van NODAT na 12 maanden lager in beide tofacitinibgroepen vergeleken met cyclosporine: 9,9%, 9,3% en 20,8% voor MI, LI en cyclosporine, respectievelijk. Op maand 12 waren de totale serum- en LDL-cholesterolspiegels vergelijkbaar in de MI (195 mg/dL en 111 mg/dL, respectievelijk) en cyclosporine-behandelde patiënten (194 mg/dL en 108 mg/dL, respectievelijk). Op maand 12 waren de totale serum- en LDL-cholesterolspiegels hoger in de LI-groep (209 mg/dL en 115 mg/dL, respectievelijk) vergeleken met cyclosporine; lipidenverlagende middelen werden echter minder vaak gebruikt in de LI-groep. Ten slotte hadden meer patiënten behandeld met cyclosporine stadium 1 of hogere hypertensie op maand 12 in vergelijking met MI of LI (MI, 35,6%; LI, 33,9%; cyclosporine, 41,6%).
Het veiligheidsprofiel neigde in het voordeel van met cyclosporine behandelde patiënten. Met name ernstige infecties kwamen significant vaker voor bij MI-behandelde patiënten in vergelijking met cyclosporine-behandelde patiënten (44,5% versus 32,8%; P < .001) en waren numeriek hoger bij LI-behandelde patiënten (37%; P = niet significant ). CMV-ziekte trad op bij respectievelijk 19,5%, 13,3% en 4,5% van de met MI, LI en cyclosporine behandelde patiënten (P < .05 MI/LI versus cyclosporine), terwijl BK-virusinfectie optrad bij respectievelijk 14,2%, 17,8% en 5,5% van de met MI, LI en cyclosporine behandelde patiënten. Er was ook een niet-statistisch significante trend naar hogere percentages BK-nefropathie bij met tofacitinib behandelde patiënten (MI en LI, respectievelijk 2,6% en 3,9%) vergeleken met cyclosporine-behandelde patiënten (1,1%).
De incidentie van maligniteiten was hoger bij MI-versus cyclosporine-behandelde patiënten (5,7% versus 0,9%), maar was vergelijkbaar met cyclosporine in vergelijking met LI-behandelde patiënten (0,9%). Posttransplantatie lymfoproliferatieve aandoening (PTLD) kwam ook vaker voor bij met tofacitinib behandelde patiënten. Er deden zich geen gevallen van PTLD voor bij met cyclosporine behandelde patiënten, vergeleken met twee en één geval bij respectievelijk de MI- en LI-behandelde patiënten. Bovendien traden er twee gevallen van PTLD meer op na maand 12 in de met MI behandelde groep. Onder de vijf patiënten die PTLD ontwikkelden, waren er vier seropositief voor het Epstein-Barr virus (EBV) ten tijde van de transplantatie, wat suggereert dat EBV-seronegativiteit, in tegenstelling tot de patiënten in de belatacept-onderzoeken, het risico op PTLD niet verhoogde. Bovendien waren alle vijf gevallen van PTLD geassocieerd met een bovenmediane tofacitinib tijd-gewogen gemiddelde concentratie op 2 uur na de dosis.
Hoewel tofacitinib een veelbelovend alternatief is voor een CNI-gebaseerd regime, moet het optimale therapeutische venster nog worden bepaald. Opgemerkt zij dat tofacitinib uitgebreid is bestudeerd en door de FDA13 is goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis en verder wordt bestudeerd bij andere auto-immuunziekten. Aangezien tofacitinib beschikbaar is, zou het off-label in lage dosering (5 mg tweemaal daags) kunnen worden gebruikt als alternatief voor CNI’s bij levertransplantatie bij patiënten die geen andere immunosuppressieve geneesmiddelen kunnen verdragen.