“We hebben ontdekt dat een veel lagere dosis van het medicijn dan wordt gebruikt in oncologieonderzoek goed wordt verdragen en dat er enkele eerste, zij het onbevestigde, aanwijzingen zijn dat het medicijn een gunstig effect heeft op de symptomen van het Proteus-syndroom”, aldus Leslie Biesecker, M.D., hoofd van de NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch en corresponderend auteur van de studie. Dr. Biesecker en zijn collega’s ontdekten de genvariant die verantwoordelijk is voor het Proteus-syndroom in 2011. “De resultaten waren zo bemoedigend dat we de studie voortijdig hebben beëindigd, zodat we met de volgende studie kunnen beginnen om het potentieel van miransertib voor de behandeling van deze verwoestende en zeer dodelijke aandoening te bepalen.”
Proteus syndroom wordt veroorzaakt door een spontane (niet geërfde) variatie in het gen AKT1 dat het vermogen van aangetaste cellen om hun eigen groei en dood te reguleren wijzigt. Het mozaïcisme, alleen in sommige delen van het lichaam van de patiënt, kan ertoe leiden dat die lichaamsdelen, waaronder huid, botten, vetweefsel en bloedvaten, tot abnormale en zelfs enorme afmetingen uitgroeien. De onregelmatige overgroei verergert met de leeftijd en verhoogt de gevoeligheid van de patiënt voor tumoren. Sommige symptomen kunnen worden bestreden met een operatie, maar er zijn geen effectieve behandelingen voor deze aandoening. Tegen de tijd dat ze hun 23e jaar bereiken, sterft 25 procent van de mensen met het Proteus syndroom. Sommige onderzoekers geloven dat Joseph Merrick, bekend als de Olifantman, aan het Proteus syndroom kan hebben geleden.
Het team besloot miransertib te testen omdat het medicijn oorspronkelijk was ontwikkeld voor de behandeling van kankers die werden geactiveerd door een variant van het gen AKT1, dezelfde genenroute die bij het Proteus-syndroom is aangetast. Het doel van de nieuwe studie bij het gebruik van het geneesmiddel was zeer verschillend van het gebruik ervan bij kankertherapie. Bij kanker is het doel alle kankercellen van de patiënt te elimineren. Bij patiënten met het Proteus-syndroom kunnen de gemuteerde cellen zo talrijk zijn, dat het elimineren van de mutantcellen zou leiden tot de dood van de meeste of alle cellen in de aangetaste organen en weefsels.
Lees de bevindingen:
Pharmacodynamic Study of Miransertib in Individuals with Proteus Syndrome
Daarom moesten de onderzoekers een dunne lijn bewandelen: de activering van de AKT1-genvariant verminderen en tegelijkertijd zowel de aangetaste cellen als het vermogen van zowel de gemuteerde als de normale cellen om via de AKT-route het werk te doen dat ze geacht worden te doen, behouden. De studie was een grotere uitdaging omdat het Proteus-syndroom bij baby’s begint tussen 18 en 36 maanden, waarbij de overgroei van weefsels optreedt tussen die tijd en het einde van de adolescentie. De ideale behandeling zou moeten beginnen wanneer de patiënten zeer jong zijn en zou moeten worden volgehouden tot de volwassenheid, zo niet langer. Kankermedicijnen worden gewoonlijk geëvalueerd voor kortetermijnonderzoek naar kanker bij volwassenen en niet voor langdurig, goed verdragen gebruik bij pediatrische patiënten. In deze proef wordt naar die ideale behandeling toegewerkt door het geneesmiddel een jaar lang bij oudere kinderen te gebruiken. Toekomstige proeven zullen dit middel bij nog jongere kinderen gedurende meerdere jaren moeten testen.
Zes patiënten – drie volwassenen en drie kinderen – schreven zich in voor de studie. De volwassenen werden eerst voor de veiligheid ingeschreven omdat miransertib nog nooit eerder bij kinderen was gebruikt. De deelnemers kregen 5 mg van het geneesmiddel eenmaal daags gedurende een jaar.
Een van de kenmerken van het Proteus-syndroom waarnaar de onderzoekers keken, was de cerebriforme bindweefselnevus (CCTN), wat een ontsierende, massieve overgroeiing van de huid is, meestal op de voetzolen. Deze laesies kunnen patiënten pijn bezorgen en het moeilijk maken om te lopen en passende schoenen te vinden. Ze kunnen ook de vatbaarheid van patiënten voor infecties vergroten.
“Het meest opvallende aan de door patiënten gerapporteerde resultaten was dat de CCTN van twee van de patiënten niet alleen stopte met groeien, maar leek te krimpen,” zei Dr. Biesecker. “We zijn enthousiast over de volgende fase van dit onderzoek, dat een grotere groep van 15 tot 20 patiënten zal omvatten. Ons doel is om te proberen de bevinding van de verbetering in de CCTN te bevestigen en verschillende andere potentiële voordelen van de behandeling te onderzoeken. Ik werk hier al meer dan 20 jaar aan, dus het is verheugend om het punt te bereiken waarop we patiënten kunnen helpen die ons zo goed hebben geholpen.”
De patiëntengemeenschap is ook dankbaar. “De miransertib-onderzoeksproeven geven onze families hoop dat sommige complicaties waarmee mensen met het Proteus-syndroom te maken krijgen, uiteindelijk tot het verleden zullen behoren”, zegt Kim Hoag-Green, uitvoerend directeur van de Proteus Syndrome Foundation. “We zijn Dr. Biesecker en zijn team meer dan dankbaar voor hun toewijding aan het vinden van de oorzaak van Proteus syndroom en, nu, zijn vastberadenheid in het vinden van behandelingen voor de verwoestende complicaties die gepaard gaan met de ziekte.”