Geografische verspreiding
Lassa is endemisch in West-Afrika. Bevestigde gevallen zijn geregistreerd in Sierra Leone, Liberia, Guinee, Nigeria, Ivoorkust, Togo en Mali. Er bestaat echter bezorgdheid dat er Lassa (en Lassa-achtige) virussen kunnen zijn in andere landen zoals de Centraal Afrikaanse Republiek, Burkina Faso, Ghana, Benin, en Kameroen – waarvan sommige sporadische gevallen hebben gehad.
Daarnaast zijn Mastomys knaagdieren verspreid over het Afrikaanse continent, wat wijst op een grote kans op verspreiding van de ziekten, waaronder Lassa, die zij met zich meedragen.
Infecties met het Lassa-virus
Mensen lopen het virus voornamelijk op door contact met de besmette uitwerpselen van Mastomys natalensis knaagdieren (algemeen bekend als de Multimammatte rat), die het natuurlijke reservoir voor het virus is. Er is weinig bekend over de overdracht van het virus van het knaagdierreservoir naar de menselijke gastheer, hoewel er overtuigend bewijs is dat Arenavirussen stabiel en besmettelijk zijn via aërosol bij niet-menselijke primaten. De knaagdieren leven in huizen met mensen en deponeren uitwerpselen op vloeren, tafels, bedden en voedsel. Bijgevolg wordt het virus op de mens overgedragen via snij- en schaafwonden, of ingeademd via stofdeeltjes in de lucht. In sommige regio’s worden Mastomys knaagdieren ook als voedsel geconsumeerd.
Een secundaire overdracht van mens op mens kan ook voorkomen, hoewel dergelijke scenario’s veel zeldzamer zijn dan door knaagdieren veroorzaakte infecties. Historisch gezien hebben kleinschalige uitbraken veroorzaakt door overdracht van mens op mens plaatsgevonden, maar meestal in ziekenhuisomgevingen. Wanneer zij zich voordoen, gebeurt deze overdracht van het virus tussen mensen door direct contact met besmet bloed of lichaamsafscheidingen. Dit gebeurt vooral tussen personen die zieke patiënten verzorgen, hoewel iedereen die in nauw contact komt met een persoon die het virus bij zich draagt, het risico loopt te worden besmet. Uit onderzoek van VHFC-onderzoekers blijkt dat infecties veroorzaakt door knaagdieren verantwoordelijk zijn voor meer dan 95% van de Lassa-patiënten.
Mensen van alle leeftijden zijn vatbaar voor infectie. Hoewel gezondheidswerkers een hoog infectierisico lopen, zijn contacten in huishoudens met personen die ziek zijn of onlangs ziek zijn geweest van Lassa, evenals seksueel contact met iemand die herstellende is van Lassa, allemaal ook belangrijke risicofactoren voor overdracht van mens op mens. De ziekte is vaak mild of vertoont geen waarneembare symptomen bij tot 80% van de besmette personen, maar 20% ontwikkelt een ernstige multisysteemziekte.
Lassa bij zwangere vrouwen is bijzonder ernstig en gaat in 90% van de gevallen gepaard met infectie van de foetus en verlies van de foetus of de pasgeborene. Het risico op overlijden is ook aanzienlijk hoger voor zwangere moeders in het derde trimester en evacuatie van de baarmoeder verbetert de overlevingskansen van de moeder aanzienlijk.
Diagnose en symptomen van Lassa
In het beginstadium wordt Lassa vaak verkeerd gediagnosticeerd als griep, malaria of andere veel voorkomende ziekten, waardoor veel patiënten niet de juiste medische behandeling krijgen. Het stellen van een juiste diagnose van Lassa wordt bemoeilijkt door het brede spectrum van klinische effecten die zich manifesteren, variërend van asymptomatisch tot multi-orgaan systeemfalen en overlijden. De klinische presentatie van Lassa begint gewoonlijk met een sluipend verloop van koorts en algehele malaise die binnen 1-2 weken kan overgaan in ernstiger symptomen. Hepatitis (leverontsteking) komt vaak voor en is matig ernstig bij Lassa. Bloedingen, leukopenie en trombocytopenie en neurologische verschijnselen komen bij Lassa niet zo vaak voor als bij andere hemorragische koortsen, zoals Ebola en Marburg. Virale deeltjes kunnen tot drie weken na het begin van de infectie in het bloed van patiënten worden aangetroffen en het Lassa-virus kan nog verscheidene weken langer uit de urine worden teruggevonden.
Gezien de genetische diversiteit van het virus is de diagnose van Lassa lange tijd moeilijk geweest. Dankzij de ontwikkeling van snelle diagnose-instrumenten (RDTs) en van PCR-, CRISPR- en sequencing-gebaseerde tests door onderzoekers van het VHFC is de diagnose de afgelopen jaren veel sneller en nauwkeuriger gesteld. Ondanks deze vooruitgang blijft het echter een uitdaging om de diagnose-instrumenten in de meest behoeftige gemeenschappen te krijgen en dit is een belangrijk aandachtspunt voor het werk van het VHFC.
De meest voorkomende symptomen van gevallen van Lassa zijn koorts, keelpijn, hoofdpijn, rode ogen, zwakte, gezichtsoedeem, retrosternale pijn, gegeneraliseerde buikpijn, epistaxis en hemoptoë. Andere kenmerken zijn lage bloeddruk, verhoogde polsslag, neusuitvloeiing en bibasale crepitaties. In ernstige gevallen kunnen ook bloedingen uit slijmvliezen zoals de mond worden waargenomen.
Extra ernstige gevallen van Lassa gaan meestal gepaard met complicaties van meerdere organen met sterk verhoogde niveaus van leverenzymen zoals AST en ALT. Het serum van deze patiënten kan bruinachtig van kleur worden en er kan een aanzienlijke mate van hemolyse worden waargenomen. Hoewel niet bekend is waardoor Lassa-patiënten aan de ziekte bezwijken, hebben artsen binnen het VHFC consequent tekenen van acuut nierfalen geconstateerd die voorafgaan aan fatale afloop.
De antilichaamrespons is over het algemeen traag bij geïnfecteerde patiënten en de aanwezigheid hiervan kan worden gedetecteerd met enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), lateral flow immunoassays (LFI), complementbindingsreactie, neutralisatie, en fluorescerende antilichaamtechnieken. Bij Lassa-overlevenden treedt echter een langdurige en krachtige productie van antilichamen op. Complementfixerende antilichamen zijn van korte duur en nemen 5 tot 12 maanden na het begin van de ziekte af. Neutraliserende antilichamen daarentegen blijven vele jaren aantoonbaar en kunnen bij veel mensen in heel West-Afrika worden aangetroffen.
Cellulaire immuniteit gemedieerd door CD8+ T-cellen is belangrijk voor een succesvol herstel van Lassa. Overdracht van antilichamen in de vroege fase lijkt geen beschermend effect te hebben, terwijl antilichamen in de late fase het virus neutraliseren en beschermend werken. Hoewel de inductie van de interferonrespons enig gunstig effect heeft gehad, zijn Arenavirussen in het algemeen betrekkelijk resistent tegen de antivirale activiteit van deze mediatoren. Alles wijst erop dat zodra Lassa bij de mens is verdwenen, het virus volledig is opgeruimd en er geen chronische infectie is ontstaan. Herinfectie met het Lassa-virus is mogelijk, maar de gegevens suggereren dat dit ongebruikelijk is.
Behandeling van Lassa
Er is momenteel geen vaccin voor Lassa beschikbaar voor gebruik bij de mens, en het enige beschikbare geneesmiddel, ribavirine, is alleen effectief als het in een vroeg stadium van de infectie wordt toegediend (binnen de eerste 6 dagen na het begin van de ziekte). Een van de kenmerken van infectie met het Lassa-virus is de duidelijke afwezigheid van functionele antilichamen tijdens de acute infectie. Een fundamenteel begrip van de mechanismen van antilichaam-gemedieerde neutralisatie van het Lassa virus kan belangrijke implicaties hebben voor de generatie van antilichaam-gebaseerde therapeutica of epitoop-gerichte vaccins.
Virologie
Lassa virus is een lid van de Arenaviridae familie. Leden van de virusfamilies Arenaviridae (Lassa, Lujo, Junin, Guanarito en Machupo), Filoviridae (Ebola en Marburg), en Bunyaviridae (Rift Valley Fever en Krim-Kongo hemorragische koorts) zijn de agentia die de meeste zorgen baren voor de volksgezondheid en bioterrorisme.
Het deeltje van het Lassa-virus is rond, ovaal of pleomorf, 110 tot 130 nm in diameter, en omhuld. Het genoom bestaat uit twee enkelstrengs RNA-segmenten – het grote L-segment en het kleine S-segment. Het grote segment codeert voor het virale polymerase en het zinkbindende eiwit, terwijl het kleine segment codeert voor de structurele eiwitten – nucleoproteïne en glycoproteïne precursor. De expressieniveaus van het L- en het S-segment verschillen aanzienlijk, waarbij tijdens de infectie veel meer S-segment wordt geproduceerd.
De virale envelop wordt verkregen wanneer nieuwe deeltjes door het plasmamembraan van de gastheercel schieten en deze draagt clubvormige oppervlakteprojecties die ongeveer 10 nm lang zijn. In het ongestructureerde binnenste van nieuwe virussen worden korrels aangetroffen die eruit zien als zand (“Arena” is de Latijnse stam die zand betekent) en lijken op ribosomen. Deze RNA’s lijken echter geen rol te spelen bij de replicatie van het virus en het werk van de VHFC-onderzoekers heeft twijfel doen rijzen over de vraag of deze zandkorrels inderdaad gastheerribosomen zijn.
Lassa viraal RNA is aanwezig in twee verschillende segmenten, aangeduid met L en S. De RNA’s van Lassa en andere arenavirussen zijn “ambisense”, zoals het geval is bij leden van één genus van de Bunyaviridae. Bij deze virussen heeft de 3′-helft van het genoom een negatieve polariteit en de 5′-helft een positieve. Dit heeft tot gevolg dat sommige virale eiwitten worden gecodeerd in subgenomische, virus-complementaire mRNA-soorten, terwijl andere eiwitten worden gecodeerd in subgenomische, virus-sense mRNA-sequenties. De ambisense replicatiestrategie is relatief zeldzaam onder virussen en wordt gedeeld door alle leden van de arenavirusfamilie.
Er is zeer weinig bekend over de replicatie en de levenscyclus van het Lassa-virus. Het meeste van wat we weten, is afkomstig van studies met het prototypische, maar meestal niet-pathogene Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). Het virus vermenigvuldigt zich in een grote verscheidenheid van celtypes (waarvan wordt aangenomen dat het voornamelijk dendritische cellen zijn) nadat het de cel is binnengedrongen via zijn receptor alfa-dystroglycan (DAG1). Interessant is dat de VHFC-onderzoekers hebben ontdekt dat een gen LARGE, dat DAG1 wijzigt en dat vereist is voor het binnendringen van het Lassa-virus, onder positieve selectie staat bij de West-Afrikaanse bevolking. Dit betekent dat in de loop van de evolutie bepaalde populaties op de ernst van Lassa kunnen hebben gereageerd door een zekere genetische resistentie tegen infectie met het Lassa-virus te ontwikkelen.
Na binnenkomst in de cel vindt replicatie en transcriptie van het virale genoom plaats in het cytoplasma. Het S-segment van het virale genoom codeert in negatieve zin voor een nucleoproteïne (NP), en in positieve zin voor een precursorglycoproteïne (GPC), die later wordt gesplitst in twee structurele glycoproteïnen (GP1 en GP2). Het L-segment codeert in negatieve zin voor een RNA-afhankelijk RNA-polymerase (L), en in positieve zin voor een zinkbindend eiwit (Z) dat zich aan het virale replicatiecomplex bindt. Na voltooiing van de replicatie komt het virus los van het plasmamembraan, waarbij gastheerlipiden in het virale membraan worden opgenomen.