Hamilton speelde de harmonica op “Ridin’ Home” op het debuut van 1972 Echte 1977 was op televisie en werd gevolgd door een grote rol als Lisa Rogers in de prime-time soap Secrets of Midland Heights (december 1979/januari 1980). Haar debuut op het witte doek was in de thriller TAG: The Assassination Game (1982) en als gevolg daarvan werd ze vermeld als één van de twaalf “Veelbelovende nieuwe acteurs van 1982” in John Willis’ Screen World, Vol. 34. Ze speelde ook in de CBS made-for-TV film Country Gold naast Loni Anderson en Earl Holliman.
Hamilton speelde de hoofdrol in Children of the Corn (1984), gebaseerd op het korte horrorverhaal van Stephen King. De film, die 14 miljoen dollar opbracht, werd door de critici afgekeurd. Hamilton’s volgende rol was in The Terminator (1984), tegenover Michael Biehn. De film was een onverwacht groot commercieel en kritisch succes. Na The Terminator speelde Hamilton in Black Moon Rising, een actiethriller met Tommy Lee Jones. Daarna keerde ze terug naar de televisie als gastster in de mysterieserie Murder, She Wrote, waar ze lovende kritieken kreeg. Hamilton speelde vervolgens tegenover Ron Perlman in de televisieserie Beauty and the Beast. De serie werd lovend ontvangen, en ze ontving Emmy Award en Golden Globe Award nominaties. Hamilton verliet de serie in 1989 en deze eindigde in 1990.
Hamilton keerde terug op het witte doek met Michael Caine in Mr. Destiny (1990) en met Terminator 2: Judgment Day (1991), het vervolg op The Terminator. Laatstgenoemde film was een hit bij de kassa’s en bracht meer dan 500 miljoen dollar op, meer dan enige andere film van dat jaar. Hamilton onderging intensieve fysieke training om de transformatie van het personage uit de eerste film te benadrukken. Haar identieke tweelingzus, Leslie Hamilton was Linda’s dubbelganger in Terminator 2. Hamilton kreeg een MTV Movie Awards voor haar rol in de film voor Beste Vrouwelijke Prestatie en Meest Gewenste Vrouw. Ze vertolkte het personage Sarah Connor opnieuw in de attractie T2 3-D. Na het succes van de Terminator-serie presenteerde ze Saturday Night Live.
Ze keerde terug op televisie in A Mother’s Prayer (1995) waarin ze een moeder speelt die haar man verliest en de diagnose AIDS krijgt. Voor haar rol in de film, met Kate Nelligan en Bruce Dern in de hoofdrollen, kreeg Hamilton een CableACE Award voor beste dramatische prestatie en werd ze genomineerd voor nog een Golden Globe Award in 1996. Datzelfde jaar verfilmde Hamilton twee speelfilms die in 1997 een week na elkaar werden uitgebracht: Shadow Conspiracy met Charlie Sheen en Dante’s Peak met Pierce Brosnan. Shadow Conspiracy flopte aan de kassa, maar Dante’s Peak bracht 180 miljoen dollar op en was een van de grootste commerciële hits van het jaar. Ze ontving een Blockbuster Entertainment Award voor haar vrouwelijke optreden in Dante’s Peak.
Hamilton is sindsdien te zien geweest in de televisieseries Frasier (seizoen 4 aflevering “Odd Man Out” als Laura) en According to Jim en heeft nog meer tv-films gedaan, waaronder On the Line, Robots Rising, Rescuers: Verhalen van Moed: Two Couples, Point Last Seen en The Color of Courage. Hamilton en haar Beauty and the Beast-tegenspeler Ron Perlman ontmoetten elkaar weer in het post-Vietnam oorlogsdrama Missing in America (2005).
In 2009 keerde ze terug als Sarah Connor in Terminator Salvation, alleen in voice-overs. In 2010 kwam ze bij de cast van Chuck in de terugkerende gastrol van Mary Elizabeth Bartowski, een CIA-agente en lang vermiste moeder van Chuck en Ellie. Ze verscheen ook als gastster in de Showtime kabeltelevisieserie Weeds als de marihuanaleverancier voor het hoofdpersonage van de serie (Mary-Louise Parker). In november 2011, vertelde ze de Chiller The Future of Fear horror documentaire.
In 2013, verscheen Hamilton als Acacia, een Valkyrie, in “Delinquents”, een derde-seizoen aflevering van de tv-serie Lost Girl, een rol die ze zou hernemen in twee volgende afleveringen, “End of a Line” in het vierde seizoen, en “Sweet Valkyrie High” in het vijfde. Ze verscheen vervolgens in een terugkerende rol in de Syfy-serie Defiance, te beginnen in het tweede seizoen van die show. In 2019, hernam ze haar rol als Sarah Connor in Terminator: Dark Fate, haar eerste hoofdrol als het personage sinds 1991, en sprak ook de stem van het personage in het videospel Gears 5.