VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Elektrolytenonevenwichtigheid en BUN-verhogingen

Patiënten die MAXZIDE (triamtereen en hydrochloorthiazide) krijgen, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op vocht- of elektrolytenonevenwichtigheden, d.w.z., hyponatriëmie, hypochloremische alkalose, hypokaliëmie en hypomagnesiëmie. Bepaling van serumelektrolyten om een mogelijke elektrolytenonevenwichtigheid op te sporen, moet met passende tussenpozen worden uitgevoerd. Serum- en urine-elektrolytenbepalingen zijn bijzonder belangrijk en moeten frequent worden uitgevoerd wanneer de patiënt braakt of parenterale vloeistoffen krijgt toegediend. Waarschuwingssignalen of symptomen van een vocht- en elektrolytenonevenwichtigheid zijn: droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken.

Een tekort aan chloride tijdens thiazidetherapie is over het algemeen mild en behoeft meestal geen specifieke behandeling, behalve onder buitengewone omstandigheden (zoals bij leverziekte of nierziekte). Verdunningshyponatriëmie kan optreden bij oedemateuze patiënten in warm weer; de aangewezen therapie is waterbeperking, eerder dan toediening van zout, behalve in zeldzame gevallen wanneer de hyponatriëmie levensbedreigend is.

Hypokaliëmie kan ontstaan bij thiazidetherapie, vooral bij sterke diurese, bij ernstige cirrose, bij gelijktijdig gebruik van corticosteroïden, ACTH, amfotericine B of na langdurige thiazidetherapie. Dit type hypokaliëmie wordt echter meestal voorkomen door het triamtereen bestanddeel van MAXZIDE (triamtereen en hydrochloorthiazide).

Inmenging met een adequate orale inname van elektrolyten zal ook bijdragen aan hypokaliëmie. Hypokaliëmie kan de reactie van het hart op de toxische effecten van digitalis sensibiliseren of overdrijven (bijv. verhoogde ventriculaire prikkelbaarheid).

MAXZIDE (triamtereen en hydrochloorthiazide) kan een verhoogde bloedureumstikstofspiegel (BUN), creatininespiegel of beide veroorzaken. Dit is waarschijnlijk niet het gevolg van niertoxiciteit, maar is secundair aan een reversibele verlaging van de glomerulaire filtratiesnelheid of een depletie van het intravasculaire vloeistofvolume. Stijgingen in BUN- en creatininespiegels kunnen vaker voorkomen bij patiënten die een verdeelde dosis diuretica toegediend krijgen. Periodieke BUN- en creatininebepalingen dienen met name te worden uitgevoerd bij oudere patiënten, patiënten met vermoede of bevestigde leveraandoeningen of nierinsufficiënties. Indien de azotemie toeneemt, dient MAXZIDE (triamtereen en hydrochloorthiazide) te worden gestaakt.

Hepatisch coma

MAXZIDE dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie of progressieve leverziekte, aangezien kleine veranderingen in de vloeistof- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen precipiteren.

Nierstenen

Triamterene is gemeld bij nierstenen in associatie met andere calculuscomponenten. MAXZIDE dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van niersteenvergruizing.

Triamtereen is een zwakke foliumzuurantagonist en kan bijdragen aan het optreden van megaloblastose in gevallen waarin de foliumzuurvoorraden zijn afgenomen. Bij dergelijke patiënten worden periodieke bloedverhogingen aanbevolen.

Hyperurikemie

Hyperurikemie kan optreden of acute jicht kan worden geprecipiteerd bij bepaalde patiënten die thiazidetherapie krijgen.

Metabole en endocriene effecten

De thiaziden kunnen de serum PBI-spiegel verlagen zonder tekenen van schildklierstoornissen.

De calciumexcretie wordt verlaagd door thiaziden. Pathologische veranderingen in de bijschildklier met hypercalciëmie en hypofosfatemie zijn waargenomen bij een paar patiënten die langdurig met thiaziden werden behandeld. De gebruikelijke complicaties van hyperparathyroïdie, zoals nierlithiasis, botresorptie en peptische ulceratie, zijn niet waargenomen. Thiaziden moeten worden gestaakt voordat tests op de bijschildklierfunctie worden uitgevoerd.

De insulinebehoefte bij diabetespatiënten kan verhoogd, verlaagd of onveranderd zijn. Diabetes mellitus die latent is geweest, kan tijdens thiazidetoediening manifest worden.

Hypersensitiviteit

Gevoeligheidsreacties op thiaziden kunnen optreden bij patiënten met of zonder een voorgeschiedenis van allergie of bronchiale astma.

Mogelijke verergering of activering van systemische lupus erythematosus door thiaziden is gerapporteerd.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Carcinogenese

Langetermijnstudies met MAXZIDE, de combinatie triamterene/hydrochloorthiazide, zijn niet uitgevoerd.

Triamterene

In studies uitgevoerd onder auspiciën van het National Toxicology Program werden groepen ratten gevoederd met diëten die 0, 150, 300 of 600 ppm triamterene bevatten, en groepen muizen met diëten die 0, 100, 200 of 400 ppm triamterene bevatten. Mannelijke en vrouwelijke ratten die aan de hoogste geteste concentratie werden blootgesteld, kregen triamtereen in een dosis van respectievelijk ongeveer 25 en 30 mg/kg/dag. Mannelijke en vrouwelijke muizen die aan de hoogste geteste concentratie werden blootgesteld, kregen triamterene in een dosis van respectievelijk 45 en 60 mg/kg/dag.

Er was een verhoogde incidentie van hepatocellulaire neoplasie (voornamelijk adenomen) bij mannelijke en vrouwelijke muizen op het hoogste doseringsniveau. Deze doses komen overeen met 7,5 maal en 10 maal de MRHD van 300 mg/kg (of 6 mg/kg/dag op basis van een patiënt van 50 kg) voor respectievelijk mannelijke en vrouwelijke muizen wanneer wordt uitgegaan van het lichaamsgewicht en 0,7 maal en 0,9 maal de MRHD wanneer wordt uitgegaan van de oppervlakte van het lichaam. Hoewel de hepatocellulaire neoplasie (uitsluitend adenomen) in de studie bij ratten beperkt bleef tot aan triamterene blootgestelde mannetjes, was de incidentie niet dosisafhankelijk en was er geen statistisch significant verschil met de controle-incidentie bij enig dosisniveau.

Hydrochloorthiazide

Tweejarige voedingsstudies bij muizen en ratten, uitgevoerd onder auspiciën van het National Toxicology Program (NTP), behandelden muizen en ratten met doses van hydrochloorthiazide tot respectievelijk 600 en 100 mg/kg/dag. Op basis van het lichaamsgewicht zijn deze doses 600 maal (bij muizen) en 100 maal (bij ratten) de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) voor de hydrochloorthiazidecomponent van MAXZIDE (50 mg/dag of 1 mg/kg/dag op basis van een patiënt van 50 kg). Op basis van het lichaamsoppervlak zijn deze doses 56 maal (bij muizen) en 21 maal (bij ratten) de MRHD. Deze studies brachten geen bewijs aan het licht voor het carcinogeen potentieel van hydrochloorthiazide bij ratten of vrouwelijke muizen, maar er was eenduidig bewijs voor hepatocarcinogeniteit bij mannelijke muizen.

Mutagenese

Er zijn geen studies verricht naar het mutagene potentieel van MAXZIDE, de combinatie triamterene/hydrochloorthiazide.

Triamterene

Triamterene was niet mutageen in bacteriën (S. typhimurium stammen TA 98, TA 100, TA 1535 of TA 1537) met of zonder metabole activering. Het induceerde geen chromosoomafwijkingen in Chinese hamster-ovariumcellen (CHO) in vitro met of zonder metabole activering, maar induceerde wel een verwisseling van geslachtschromatiden in CHO-cellen in vitro met en zonder metabole activering.

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide was niet genotoxisch in in vitro-tests met stammen

TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 en TA 1538 van Salmonella typhimurium (de Ames-test), in de Chinese hamster-ovariumtest (CHO) op chromosoomafwijkingen, of in vivotests met kiemcelchromosomen van muizen, beenmergchromosomen van Chinese hamsters en het geslachtsgebonden recessieve letale eigenschapgen van Drosophila. Positieve testresultaten werden verkregen bij de in vitro CHO-zusterchromatide-uitwisselingstest (clastogeniciteit) en bij de muizenlymfoomceltest (mutageniciteit), waarbij concentraties hydrochloorthiazide van 43 tot 1300 mcg/mL werden gebruikt. Positieve testresultaten werden ook verkregen in de Aspergillus nidulans nondisjunction-test met gebruikmaking van een niet nader gespecificeerde concentratie hydrochloorthiazide.

Aantasting van de vruchtbaarheid

Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van MAXZIDE, de combinatie triamterene/hydrochloorthiazide, of van triamterene alleen op de voortplantingsfunctie bij dieren.

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide had geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid van muizen en ratten van beide geslachten in studies waarin deze soorten via hun voeding werden blootgesteld aan doses tot respectievelijk 100 en 4 mg/kg/dag, voorafgaand aan de paring en gedurende de dracht. Overeenkomstige veelvouden van de MRHD zijn 100 (muizen) en 4 (ratten) op basis van lichaamsgewicht en 9,4 (muizen) en 0,8 (ratten) op basis van lichaamsoppervlak.

zwangerschap

Teratogene effecten

MAXZIDE

Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd om de mogelijke schade voor de foetus door MAXZIDE te bepalen. Desalniettemin heeft een ééngeneratiestudie bij de rat de samenstelling van MAXZIDE benaderd door gebruik te maken van een 1:1 verhouding van triamtereen en hydrochloorthiazide (30:30 mg/kg/dag). Er waren geen aanwijzingen voor teratogeniteit bij deze doses die op basis van lichaamsgewicht respectievelijk 15 en 30 maal de MRHD, en op basis van lichaamsoppervlak respectievelijk 3,1 en 6,2 maal de MRHD waren.

Het veilige gebruik van MAXZIDE tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld, aangezien er geen adequaat en goed gecontroleerd onderzoek met MAXZIDE bij zwangere vrouwen is verricht. MAXZIDE dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt indien het potentiële voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt.

Triamterene

Reproductiestudies zijn uitgevoerd bij ratten met doses tot 20 maal de Maximaal Aanbevolen Humane Dosis (MRHD) op basis van lichaamsgewicht, en 6 maal de MRHD op basis van lichaamsoppervlakte zonder bewijs van schade aan de foetus als gevolg van triamterene.

Omdat onderzoek naar de voortplanting bij dieren niet altijd voorspellend is voor de reactie bij de mens, mag dit middel tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het duidelijk nodig is.

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide werd oraal toegediend aan zwangere muizen en ratten tijdens respectieve perioden van belangrijke organogenese in doses tot respectievelijk 3000 en 1000 mg/kg/dag. Bij deze doses, die een veelvoud zijn van de MRHD, gelijk aan 3000 voor muizen en 1000 voor ratten, gebaseerd op het lichaamsgewicht, en gelijk aan 282 voor muizen en 206 voor ratten, gebaseerd op de lichaamsoppervlakte, waren er geen aanwijzingen voor schade aan de foetus. Er zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de reactie bij de mens, mag dit middel tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het duidelijk nodig is.

Nonteratogene effecten

Thiaziden en triamtereen blijken de placentabarrière te passeren en in navelstrengbloed voor te komen. Het gebruik van thiaziden en triamtereen bij zwangere vrouwen vereist dat de verwachte voordelen worden afgewogen tegen de mogelijke gevaren voor de foetus. Deze gevaren omvatten foetale of neonatale geelzucht, pancreatitis, trombocytopenie en mogelijk andere bijwerkingen die bij volwassenen zijn opgetreden.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Verloskundige moeders

Thiaziden en triamtereen in combinatie zijn niet onderzocht bij zogende moeders. Triamterene komt voor in dierlijke melk en dit kan ook bij de mens voorkomen. Thiaziden worden uitgescheiden in de moedermelk. Indien gebruik van het combinatiegeneesmiddel noodzakelijk wordt geacht, dient de patiënt te stoppen met borstvoeding.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.