Abstract

Contactdermatitis ontstaat door externe blootstelling van de huid aan een allergeen, maar soms kan een systemisch toegediend allergeen de huid bereiken en daar geconcentreerd blijven met behulp van de bloedsomloop, wat leidt tot de productie van systemische contactdermatitis (SCD). Metalen zoals nikkel, kobalt, chroom en zink zijn alomtegenwoordig in ons milieu. Metaalallergie kan leiden tot allergische contactdermatitis en ook tot SCD. Systemische reacties, zoals handdermatitis of gegeneraliseerde eczemateuze reacties, kunnen optreden als gevolg van de inname van nikkel of kobalt via de voeding. Zinkhoudende tandvullingen kunnen orale lichen planus, palmoplantaire pustulose en maculopapuleuze huiduitslag veroorzaken. De diagnose gevoeligheid voor metalen wordt gesteld door epicutane patch tests en orale blootstelling aan metalen zoals nikkel, kobalt, chroom en zink. In-vitrotests, zoals de lymfocytenstimulatietest (LST), hebben een aantal voordelen ten opzichte van patchtests om allergische contactdermatitis te diagnosticeren. Bovendien is de bepaling van de productie van verschillende cytokines door primaire perifere bloedmononucleaire celculturen een potentieel veelbelovende in vitro methode voor het onderscheiden van metaalallergieën, inclusief SCD, in vergelijking met de LST.

1. Inleiding

Contactdermatitis ontstaat meestal door uitwendige blootstelling van de huid aan een allergeen; soms kan een systemisch toegediend allergeen echter via de bloedsomloop de huid bereiken en zo systemische contactdermatitis veroorzaken. Systemische contactdermatitis (SCD) is een inflammatoire huidziekte waarvan bekend is dat ze kan optreden bij blootstelling aan geneesmiddelen, voedingsmiddelen en tandheelkundige metalen. Er zijn verschillende soorten huiderupties gerapporteerd, waaronder opflakkeringen van eerdere patchtestplekken, symmetrisch intertrigineus en flexuraal exantheem, exfoliatief erytrodermie en wijdverspreide dermatitis.

Metalen zoals nikkel, kobalt, chroom en zink zijn alomtegenwoordig in ons milieu. In de loop van de 20e eeuw hebben de industrialisatie en het moderne leven geleid tot een verhoogde blootstelling van de huid aan deze metalen en bijgevolg tot een verhoogde incidentie van metaalallergieën. Metaalallergieën kunnen leiden tot allergische contactdermatitis. Elektrofiele metalen hebben het vermogen om te ioniseren en te reageren met eiwitten, waardoor complexen worden gevormd die kunnen worden herkend door dendritische cellen, waardoor sensibilisatie kan optreden. In de literatuur zijn gevallen gemeld van contactdermatitis door cutane blootstelling aan cosmetische producten en sieraden die nikkel bevatten. De dunheid van het stratum corneum en de intermitterende blootstelling aan zweet op de oogleden worden in verband gebracht met een verhoogde nikkelabsorptie door de huid uit cosmetica, waardoor lagere nikkelconcentraties een reactie kunnen uitlokken. Kobalt is een sterke huidsensibilisator . In de loop der jaren is beroepsmatige blootstelling aan kobalt vooral waargenomen bij metaalwerkers, metselaars en pottenbakkers. Contactdermatitis als gevolg van direct contact met een allergeen is de meest voorkomende en gemakkelijkst vast te stellen vorm van metaalallergie. De tijdige herkenning van het type systemische huidontsteking dat bekend staat als SCD en zijn verschillende presentaties is echter van cruciaal belang, aangezien het kan leiden tot meer chronische en ernstige symptomen.

2. Metalen en SCD

2.1. Nikkel en SCD

Nikkel is een chemisch element dat alomtegenwoordig is in het milieu en wereldwijd veel wordt gebruikt. Dit metaal wordt verwerkt tot staal en een verscheidenheid van legeringen die kobalt, palladium, ijzer, titanium, goud en magnesium bevatten. Gesensibiliseerde personen vertonen over het algemeen een voorspelbare lokale reactie na cutane blootstelling aan nikkel, met inbegrip van erytheem, blaasjesvorming, schilfering en pruritus. Volgens recente studies hebben vrouwen een ongeveer 4-maal hoger relatief risico op het ontwikkelen van allergische contactdermatitis voor nikkel in vergelijking met mannen.

Systemische reacties, zoals gegeneraliseerde eczemateuze reacties of dyshidrotisch handeczeem, kunnen optreden als gevolg van inname van nikkel via de voeding. In 1984 noemden Andersen et al. het “bavianensyndroom” om de gegeneraliseerde dermatitis van de billen, de anogenitale zone, de builen en de oogleden te beschrijven die vaak wordt waargenomen bij patiënten met SCD op nikkel. Nikkel is aanwezig in de meeste voedingsmiddelen, en voedsel wordt beschouwd als een belangrijke bron van blootstelling aan nikkel voor de algemene bevolking. Bepaalde voedingsmiddelen blijken routinematig een hoog nikkelgehalte te hebben. Nikkel in de voeding van een nikkelgevoelig persoon kan SCD uitlokken. SCD kan bijvoorbeeld bij nikkelgevoelige personen worden uitgelokt door de consumptie van levensmiddelen met een hoog nikkelgehalte, zoals cacao. Bij dergelijke patiënten leidt het volgen van een nikkelarm dieet en het vermijden van plaatselijke blootstelling aan metalen voorwerpen tot het verdwijnen van de huidsymptomen. Silvestri en Barmettler meldden het geval van een nikkel-gevoelige patiënt met een 1,5 jaar lange geschiedenis van behandelings-resistente pruritus ani . De patiënt onthulde een gewoonte om dagelijks pindakaas te consumeren. Zijn symptomen verdwenen met een beperking van nikkel in de voeding. Een studie van systemische nikkelallergie vond een dosis-respons relatie tussen nikkelinname en het optreden van dermatitis flare-ups . Voor de meeste nikkelallergische patiënten zal een enkele dosis van 4 mg nikkel leiden tot wijdverspreide dermatitis. Het wordt aanbevolen dat personen met voedselgerelateerde opflakkeringen van nikkeldermatitis een nikkelarm dieet volgen.

Nikkel wordt beschouwd als het meest frequente contactallergeen voor patiënten met AD . Een recent gepubliceerde studie van een Duitse populatie toonde een positief verband aan tussen filaggrinemutaties, waarvan is aangetoond dat ze sterk geassocieerd zijn met AD, en contactsensibilisatie voor nikkel. Een andere studie meldde ook een positieve associatie tussen nikkelsensibilisatie en AD, in een subanalyse van niet-gepiercete vrouwen .

Het is noodzakelijk om bewust te zijn van de systemische reacties die optreden bij SCD, die chronisch kunnen zijn en ernstige symptomen kunnen produceren die vaak kunnen worden verward met AD . Aanvankelijk meldde Shanon dat patiënten met SCD af en toe een huidmanifestatie vertonen die lijkt op AD, “pseudoatopische dermatitis” genaamd. Hsu et al. meldden onlangs vier gevallen van kinderen met variabele presentaties van SCD aan nikkel . Bij elk van deze patiënten werd de aanwezigheid van klinisch relevante blootstelling aan nikkel bevestigd met dimethylglyoximetests. Een van deze patiënten, 16 jaar oud, had een negen jaar lange voorgeschiedenis van jeukerige dermatitis die begon op haar infraumbilicale gebied en armen. Het afgelopen jaar had de dermatitis zich uitgebreid naar de rest van haar lichaam, inclusief haar gezicht, en de patiënte werd dan ook verondersteld AD te hebben.

2.2. Kobalt en SCD

Hoewel nikkelgevoeligheid vaker voorkomt dan kobaltgevoeligheid, worden de twee vaak met elkaar in verband gebracht. Rystedt en Fischer rapporteerden dat een kwart van de nikkel-gevoelige patiënten een kobaltallergie ontwikkelde en dat patiënten met een gelijktijdige nikkel- en kobaltallergie een ernstiger dyshidrotisch eczeem hebben. Er werd voorgesteld dat een kobaltarm dieet de opflakkeringen van dyshidrotisch eczeem bij kobaltallergische patiënten verminderde. Daarom moet de inname van verhoogde hoeveelheden kobalt via de voeding worden toegevoegd aan de lijst van uitlokkende factoren voor SCD.

Daarnaast komt kobalt voor in een verscheidenheid van materialen. Hard metaal wordt vervaardigd door middel van een poedermetallurgisch proces waarbij ongeveer 90% wolfraamcarbide, kleine hoeveelheden andere metaalcarbiden, en polyethyleenglycol worden gemengd met ongeveer 10% metallisch kobalt, dat als bindmiddel wordt gebruikt. De fabricage van hard metaal omvat persen, vormen, sinteren, slijpen en etsen of kleurmarkeren. Blootstelling aan kobalt via inademing kan leiden tot kobaltgerelateerde astma. Hardmetaalarbeiders kunnen hoest, piepende ademhaling en dyspneu ontwikkelen, die vaak verbeteren tijdens weekeinden en vakanties. Het optreden van gelokaliseerde contactdermatitis als gevolg van beroepsmatige blootstelling aan kobalt in de hardmetaalindustrie is ook gemeld .

Het contact met een hardmetaalpoeder op de werkplek is echter een zeldzame oorzaak van SCD. In het bijzonder is er slechts één melding van beroepsmatig door kobalt veroorzaakte SCD. Het betrof een 19-jarige man die gedurende 1 maand als slijper in een hardmetaalfabriek had gewerkt. De harde metalen die in de fabriek werden gebruikt, bevatten kobalt. De patiënt ontwikkelde erytheem op zijn handen 2 weken na het begin van het werk, dat zich daarna ontwikkelde tot een gegeneraliseerde eczemateuze eruptie met jeuk . Patch tests toonden positieve reacties voor 1% kobaltchloride. Nadat hij van werkplek was veranderd, verdween zijn huiduitslag. In dit geval gingen de recidiverende eczemateuze laesies van de handen gepaard met een opflakkering van systemische dermatitis en waren ze zeer suggestief voor SCD veroorzaakt door inhalatie van kobalt. Dermatologen moeten deze patiënten er daarom aan herinneren dat ze extra aandacht moeten besteden aan het vermijden van alle vormen van blootstelling aan kobalt in hun dagelijks leven en werk.

2.3. Chroom en SCD

Het element chroom werd in 1798 ontdekt door Vaquelin. Het is alomtegenwoordig in het milieu en wordt op grote schaal gebruikt in de galvanisatie, leerlooiing, pigmentatie, kleurstoffenproductie, metallurgie en chemische industrie en wordt aangetroffen in cement als bijproduct van het cementproductieproces zelf . Bij blootstelling aan de huid kunnen chroomzouten huidirritatie veroorzaken, die in gevallen van overgevoeligheid voor chroom kan leiden tot SCD . Door chroom geïnduceerde SCD wordt voornamelijk verergerd door huidcontact met zeswaardige en driewaardige chroomverbindingen; er zijn echter ook gevallen bekend waarin ingestie van het allergeen in dichromaatvorm tot verergering leidt. De orale inname van driewaardig chroom, d.w.z. chroompicolinaat, als voedingssupplement is gerapporteerd als oorzaak van SCD . Onlangs is melding gemaakt van SCD als gevolg van de inname van chroomchloride in een multivitamine/multimineralen tablet.

Metaalallergie is ook in verband gebracht met defecten aan apparatuur na het inbrengen van intracoronaire stents, heup- en knieprothesen, en andere implantaten. Gao et al. meldden een geval van SCD dat hoogstwaarschijnlijk werd veroorzaakt door blootstelling aan chroom na een totale knieartroplastie, hoewel deze complicatie zeer zeldzaam is. De meeste totale gewrichtsprotheses zijn nu gemaakt van kobalt-chroomlegeringen met een nikkelgehalte van minder dan 1%. Het optreden van SCD is bijzonder ongewoon na totale knieartroplastie omdat er een polyethyleeninzetstuk tussen de femur- en tibialiscomponenten is en er geen metaal-op-metaalcontact bestaat.

2.4. Zink en SCD

Zink is een essentieel spoorelement dat een rol speelt in veel fysiologische functies, waaronder katalytische en structurele rollen in metalloenzymen, maar ook regulerende rollen in diverse cellulaire processen, zoals synaptische signalering en genexpressie. Zink wordt op grote schaal gebruikt bij tandheelkundige restauratie. De eerder gerapporteerde door zink veroorzaakte tandheelkundige metaalerupties omvatten orale lichen planus , palmoplantaire pustulose , en een maculopapulaire huiduitslag . Er is ook melding gemaakt van ernstige symptomen in gevallen van SCD. Eén geval was een 49-jarige Japanse vrouw die gezichtsoedeem, blefaredema, en pruritisch oedemateus erytheem met papels over haar hele lichaam ontwikkelde. Op basis van de resultaten van een metalen patch-test, lymfocyten stimulerende test (LST), en zink challenge test, werd de diagnose van zink-allergische SCD gesteld (figuur 1) . Deze patiënt had vier tanden die waren behandeld met metalen vullingen, die waarschijnlijk zink bevatten. Alle vullingen van de patiënt werden volledig verwijderd en haar dieet werd gewijzigd in een zinkbeperkt dieet. Twee weken later was het merendeel van de huidlaesies, die al vier maanden bestonden, snel verdwenen.

(a)

(b)

(a)
(b)

Saito et al. meldden een ander ernstig geval van SCD dat zich ontwikkelde als gevolg van het zink in tandvullingen, waarbij gegeneraliseerde opflakkeringsreacties optraden na een zink-patch-test . In dit geval kan men vermoeden dat de hoeveelheid zink die via de huid of het mondslijmvlies kan worden geabsorbeerd in vergelijking met de hoeveelheid zink die via de voeding wordt opgenomen, gering is.

3. Diagnose van metaalgevoeligheid

Epicutane patchtesten zijn gebruikt om metaalgevoeligheid vast te stellen. Het is het belangrijkste instrument om allergenen te diagnosticeren die allergische contactdermatitis veroorzaken. De belangrijkste voordelen van patch tests zijn dat ze kunnen worden uitgevoerd zonder ziekenhuisbewaking omdat ze zelden bijwerkingen veroorzaken. Daarom is een patch test-evaluatie de gouden standaard voor het opsporen van overgevoeligheid voor metalen. De nauwkeurigheid van deze methode is echter sterk afhankelijk van de ervaring van de waarnemer, en het onderscheiden van twijfelachtig-positieve van positieve patch-testreacties voor verschillende reagentia blijft moeilijk. Soms worden vals-positieve en negatieve reacties waargenomen in omstandigheden met bestaande dermatitis. Sommige patchteststoffen, zoals kobalt, nikkel, koper en chroom, veroorzaken soms vals-positieve reacties en pustelvorming.

Orale metaalchallenges met nikkel, kobalt, chroom en zink worden soms uitgevoerd en zijn diagnostisch voor metaalallergieën, met name SCD. Er treden echter soms opflakkeringsreacties op bij eerdere eczeemplekken, waaronder handeczeem, en bij patchtestplekken na een orale challenge.

In-vitrotests, zoals de LST, hebben enkele voordelen ten opzichte van patchtests om allergische contactdermatitis te diagnosticeren. Ten eerste veroorzaakt de LST geen flare-ups of verergering van de symptomen bij patiënten, is ze objectief, en kan ze gebruikt worden in klinische situaties waar patch testing niet aanbevolen is. De LST is echter nog niet voldoende geoptimaliseerd of gevalideerd om te worden gebruikt als enige routinediagnostische methode ter bevestiging van een vermoeden van een contactallergie. De diagnose van nikkelallergie wordt bemoeilijkt door de frequente overlapping van testresultaten tussen nikkelallergische en niet-allergische personen, wat gedeeltelijk te wijten kan zijn aan een aspecifiek, mitogeen effect van nikkel.

Het is nuttig om metaalgeïnduceerde cytokineprofielen te beoordelen met behulp van in vitro stimulatie van primaire perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC’s) met alleen metaalzouten. Stimulatie met nikkel, kobalt en chroom leidt tot een specifiek patroon van cytokine secretie in PBMC culturen verkregen van metaal-allergische patiënten, waarbij zowel Th1- als Th2-type cytokines betrokken zijn . Op basis van een bloedanalyse van 14 patiënten met SCD op nikkel, lijken IFN-γ en IL-5 een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van SCD . Onderzoek naar de relatie tussen zink en cytokines toonde aan dat zink de monokine secretie efficiënter verhoogt dan andere verwante tweewaardige kationen, waaronder kobalt, nikkel en kwik. Bovendien toonde zinkstimulatie van de PBMC’s verkregen van SCD-patiënten een hogere macrofaag migratie remmende factor (MIF) en TNF-α secretie in vergelijking met die gevonden bij gezonde proefpersonen . MIF verhoogt de TNF-α productie en wordt verondersteld een belangrijke rol te spelen in contactovergevoeligheidsreacties. MIF wordt uitgescheiden door zowel Th1- als Th2-type cellen. Dit suggereert dat de aanwezigheid van zink in het perifere bloed van zinkallergische patiënten PBMC’s aanzet tot de productie van verhoogde niveaus van MIF, wat zou kunnen leiden tot SCD.

In conclusie, de bepaling van Th1- en Th2-type cytokine productie in PBMC-culturen is een potentieel veelbelovende in vitro methode voor de diagnose van metaalallergieën, met inbegrip van SCD. Daarom kan de analyse van PBMC-culturen nuttig zijn bij het bevestigen van de diagnose SCD veroorzaakt door metaalallergie bij patiënten met een positieve patch-test.

Acknowledgment

Dit onderzoek werd ondersteund door een Grant-in-Aid for research (no. 20591337) van het Ministerie van Onderwijs, Wetenschap en Cultuur van Japan.