July 22, 2019, door NCI Staff

Veel colorectale kankers zijn waarschijnlijk al uitgezaaid van de plaats waar ze zich het eerst hebben gevormd naar andere delen van het lichaam, lang voordat de oorspronkelijke tumor kan worden opgespoord door de huidige screeningtests, suggereren nieuwe studieresultaten.

De meeste kankeronderzoekers zijn ervan uitgegaan dat de verspreiding, of metastase, van tumoren meestal later in het ziekteproces optreedt. Het algemene idee is dat naarmate tumoren groeien en kankercellen meer en meer genetische veranderingen, of mutaties, accumuleren, sommige cellen het vermogen verwerven om zich vanuit de primaire tumor in de bloedbaan of het lymfestelsel te verplaatsen, naar een verre locatie in het lichaam te migreren, en op de nieuwe locatie uit te groeien tot tumoren.

Maar dat is niet wat Christina Curtis, Ph.D., van de Stanford University School of Medicine, en haar team hebben gevonden. Op grond van hun genomische analyse van zowel de oorspronkelijke, of primaire, colorectale tumoren als de uitgezaaide tumoren van dezelfde patiënten, in combinatie met computersimulaties, kwamen zij tot de conclusie dat colorectale kanker zich zeer snel na de ontwikkeling van de oorspronkelijke tumor kan verspreiden – en misschien zelfs jaren voordat de ziekte wordt gediagnosticeerd.

Hun bevindingen, die op 17 juni in Nature Genetics zijn gepubliceerd, openen een venster voor zeer vroege opsporing van uitgezaaide dikkedarmkanker en kunnen artsen uiteindelijk helpen die patiënten te identificeren die agressievere systemische behandelingen nodig hebben, zoals chemotherapie die wordt gegeven na chirurgische verwijdering van de tumor, zei Dr. Curtis.

Behandelingen die zich specifiek richten op uitgezaaide tumoren bestaan nog niet, zei Nancy Boudreau, Ph.D., hoofd van de Tumor Metastase Branch in NCI’s Division of Cancer Biology. Uitgezaaide kanker is een beruchte uitdaging om te behandelen, en uitzaaiingen zijn verantwoordelijk voor de meeste sterfgevallen als gevolg van kanker.

De door het NCI gefinancierde studie is belangrijk, zei Dr. Boudreau, omdat “het voor de eerste keer bij patiënten aantoont dat sommige tumorcellen in staat zijn om vanaf het begin uit te zaaien.” En de nieuwe bevindingen kunnen aanwijzingen geven over hoe dergelijke cellen in de bloedbaan kunnen worden aangepakt en geëlimineerd, zei ze.

Building a Family Tree for Metastatic Colorectal Cancer

“Er is al heel lang discussie over wanneer metastase optreedt,” zei Dr. Curtis. Het bestuderen van het metastase proces bij mensen is een uitdaging omdat onderzoekers het proces niet direct kunnen observeren, merkte ze op.

Colorectale kanker is een goed model om de genetische veranderingen in menselijke tumoren in de loop van de tijd te bestuderen omdat de genetische veranderingen die de ontwikkeling van colorectale kanker in gang zetten, bekend als driver mutaties, goed bekend zijn, schreven Dr. Curtis en haar coauteurs.

Om inzicht te krijgen in de genetische veranderingen die betrokken zijn bij metastase, vergeleek het team eerst de patronen van genetische mutaties tussen de primaire tumoren van 21 patiënten met uitgezaaide colorectale kanker en uitgezaaide tumoren in de lever of hersenen van dezelfde patiënten.

De onderzoekers gebruikten de mutatiepatronen om een “stamboom” te maken die de genetische verwantschap tussen de primaire tumor en de uitgezaaide tumor voor elke patiënt liet zien, legde Dr. Curtis uit. Bij 17 van de 21 patiënten (ongeveer 80%) bleek de primaire tumor al zeer vroeg in het ziekteproces aanleiding te geven tot de metastatische tumor.

Bij deze 17 patiënten vond het team weinig driver mutaties die uniek waren voor de metastase. “De mutaties die in de metastatische tumoren werden aangetroffen, waren reeds aanwezig in de primaire tumor,” aldus Dr. Curtis. Bovendien waren de meeste van deze mutaties aanwezig in verschillende regio’s van de primaire tumor en in de meerderheid van de cellen, wat suggereert dat ze vroeg tijdens de ontwikkeling van de tumor ontstonden.

Deze bevindingen suggereren dat de meeste metastatische colorectale kankers worden gestart door een enkele cel, of een kleine groep van genetisch vergelijkbare cellen, die vroeg in de ontwikkeling van de oorspronkelijke tumor afbreken, schreven de auteurs.

Het feit dat de primaire en de uitgezaaide tumoren veel van dezelfde driver mutaties hadden “suggereert dat er overlap is tussen de drivers die nodig zijn voor tumor initiatie en de drivers van metastase,” zei Dr. Curtis.

“Dat is een belangrijke observatie, omdat de drivers van metastase ongrijpbaar zijn geweest,” vervolgde ze.

Sommige colorectale tumoren zijn geboren om slecht te zijn

Om een beter inzicht te krijgen in de timing van uitzaaiingen, ontwikkelde het team een computermodel om de evolutie van miljoenen virtuele tumoren onder verschillende omstandigheden te simuleren.

“We konden vervolgens de gesimuleerde gegevens vergelijken met de waargenomen patiëntgegevens met behulp van verschillende statistische technieken,” legde Dr. Curtis uit.

De modelgegevens gaven aan dat metastasering zeer vroeg begint tijdens de ontwikkeling van de tumor – wanneer de primaire tumor kleiner is dan de punt van een geslepen potlood.

Met andere woorden, zei Dr. Curtis, sommige tumoren kunnen “geboren zijn om slecht te zijn.”

Het team onderzocht vervolgens of de resultaten van hun kleine set van gepaarde monsters van primaire en uitgezaaide tumoren van patiënten konden worden uitgebreid naar een groter aantal patiënten.

Ze analyseerden openbaar beschikbare gegevens van 938 mensen met uitgezaaide colorectale kanker en 1.813 mensen met vroeg-stadium, niet-metastatische colorectale kanker van wie de medische voorgeschiedenis bekend was. De primaire tumoren van deze patiënten waren geprofileerd om genetische veranderingen in bekende kanker-geassocieerde genen te identificeren.

Deze analyse toonde aan dat bepaalde genetische veranderingen de neiging hebben samen voor te komen, en dat specifieke combinaties van drie tot vijf mutaties vaker voorkwamen bij patiënten met uitgezaaide kanker dan bij patiënten met niet-gemetastaseerde ziekte, wat suggereert dat specifieke combinaties van vroege genetische veranderingen het potentieel voor tumorcellen om zich te verspreiden met zich meebrengen.

“Deze genetische veranderingen zijn aanwezig in elke cel van de tumor en treden in een vrij vroeg stadium op, wat suggereert dat ze zouden kunnen worden gebruikt als markers om patiënten met een hoger risico op uitzaaiing te identificeren,” zei Dr. Curtis.

Als deze informatie in toekomstige studies wordt bevestigd, kan ze mogelijk worden gebruikt om beslissingen over behandeling te sturen, zei ze.

Erdere opsporingsmethoden zijn nodig

“Onze bevindingen benadrukken de noodzaak van eerdere opsporing van kanker,” zei dr. Curtis.

Kankeronderzoekers onderzoeken al niet-invasieve methoden die kanker in een vroeg stadium kunnen opsporen door het analyseren van tumorcellen, of stukjes DNA van tumorcellen, die uit de oorspronkelijke tumor zijn ontsnapt en in het bloed worden aangetroffen.

Deze benadering, die vaak een vloeibare biopsie wordt genoemd, zou artsen kunnen helpen patiënten te identificeren die risico lopen op uitzaaiingen en hen te behandelen met chemotherapie of gerichte therapieën, indien beschikbaar, om te proberen uitgezaaide cellen die zich in het lichaam hebben verspreid te elimineren vóór een operatie, zei Dr. Boudreau.

“Dit is onderzoek in een vroeg stadium, maar het geeft ons het eerste kwantitatieve bewijs dat metastase in een zeer vroeg stadium kan optreden, terwijl het ook aanwijzingen geeft over hoe we individuen kunnen identificeren die risico lopen op metastase,” zei Dr. Curtis.

Voordat de nieuwe resultaten kunnen worden gebruikt om de patiëntenzorg te sturen, zullen de onderzoekers “naar een veel grotere groep patiënten moeten kijken, om te zien hoe consistent hun bevindingen zijn,” zei Dr. Boudreau.

Daarnaast, zei Dr. Curtis, is haar team van plan hun analyse uit te breiden naar meer patiënten. De grootste taak, zei ze, zal zijn om patiënten met dikkedarmkanker in een vroeger stadium te volgen en te onderzoeken “of deze specifieke combinaties van mutaties inderdaad voorspellend zijn voor ziekteprogressie. En als dat zo is, hebben we een rationale om verder te gaan met klinische studies.”

Het team past hun nieuwe computermodel ook toe op andere tumortypes, zoals long- en borstkanker, zei ze.

Ten slotte, merkte dr. Curtis op dat het ook belangrijk is om te weten “wat normaal is” bij mensen van verschillende etniciteiten, geslachten en leeftijdsgroepen, en bij mensen met verschillende ziekten of aandoeningen, zodat artsen onderscheid kunnen maken tussen onschadelijke genetische veranderingen en veranderingen die in verband worden gebracht met metastase.