Pathwaybeschrijving:

Het mechanistische doelwit van rapamycine (mTOR) is een atypisch serine/threoninekinase dat in twee verschillende complexen aanwezig is. Het eerste, mTOR complex 1 (mTORC1), bestaat uit mTOR, Raptor, GβL, en DEPTOR en wordt geremd door rapamycine. Het is een meester-groeiregulator die diverse voedings- en omgevingssignalen, waaronder groeifactoren, energieniveaus, cellulaire stress en aminozuren, waarneemt en integreert. Het koppelt deze signalen aan de bevordering van cellulaire groei door substraten te fosforyleren die anabole processen versterken, zoals mRNA translatie en lipidensynthese, of katabole processen beperken, zoals autofagie. Het kleine GTPase Rheb, in zijn GTP-gebonden toestand, is een noodzakelijke en krachtige stimulator van de mTORC1 kinase activiteit, die negatief wordt gereguleerd door zijn GAP, het tuberculose heterodimeer TSC1/2. De meeste stroomopwaartse inputs worden via Akt en TSC1/2 geleid om de nucleotide-loading toestand van Rheb te reguleren. Aminozuren daarentegen signaleren naar mTORC1 onafhankelijk van de PI3K/Akt as om de translocatie van mTORC1 naar het lysosomale oppervlak te bevorderen waar het geactiveerd kan worden bij contact met Rheb. Dit proces wordt gemedieerd door de gecoördineerde acties van meerdere complexen, met name het v-ATPase, Ragulator, de Rag GTPasen, en GATOR1/2. Het tweede complex, mTOR complex 2 (mTORC2), bestaat uit mTOR, Rictor, GβL, Sin1, PRR5/Protor-1, en DEPTOR. mTORC2 bevordert cellulaire overleving door Akt te activeren, reguleert cytoskeletdynamiek door PKCα te activeren, en regelt ionentransport en groei via SGK1-fosforylering. Afwijkende mTOR-signalering is betrokken bij vele ziektebeelden, waaronder kanker, hart- en vaatziekten en diabetes.