MUTYH-associated adenomatous polyposis (MAP) is een kanker predispositie syndroom dat wordt veroorzaakt door het hebben van twee MUTYH-gen mutaties. Dragers van één MUTYH-genmutatie hebben een mildere klinische presentatie.
Klinische kenmerken
Individuen met MAP ontwikkelen doorgaans tientallen (soms honderden) adenomateuze darmpoliepen, hoewel de presentatie kan variëren van een afwezigheid van poliepen tot meer dan duizend poliepen. Zonder surveillance hebben patiënten met MAP een risico van bijna 100 procent op het ontwikkelen van darmkanker. Naast darmpoliepen kunnen personen met MAP ook maag- en duodenaaladenomen en niet-adenomateuze poliepen ontwikkelen, zoals gekartelde en hyperplastische poliepen.
Kankerrisico’s van MAP
Individuen met MAP hebben bijna 100% kans op het ontwikkelen van colorectale kanker op 65-jarige leeftijd, 5% kans op het ontwikkelen van duodenale kanker, en een bescheiden verhoogd risico op later optredende maligniteiten van de eierstok, blaas en huid.
Tumorkenmerken
Een moleculair kenmerk van kankers veroorzaakt door MAP is de aanwezigheid van een specifieke somatische KRAS-variant (c.34G>T in codon 12) die in 64% van de colorectale kankers met MAP wordt aangetroffen.
Prevalentie van MAP
Bijna 0,7% van alle colorectale kankers is het gevolg van MAP. Naar schatting 1 op de 20.000-40.000 personen van Noord-Europese afkomst heeft MAP (draagt twee MUTYH-genmutaties). Geschat wordt dat 1%-2% van deze bevolking één MUTYH-mutatie draagt. MAP komt mogelijk minder vaak voor bij andere specifieke etnische bevolkingsgroepen.
Diagnose
De diagnose wordt gesteld bij personen met klinische kenmerken bij wie twee mutaties in het MUTYH-gen zijn geïdentificeerd.
Genetische tests worden aanbevolen voor personen met ≥ 20 poliepen, en kunnen worden overwogen bij personen met 10-20 poliepen met andere persoonlijke en/of familiaire kenmerken.
Genetica & Erfelijkheid
MAP is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in beide exemplaren van het MUTYH-gen van een individu. Broers en zussen van een persoon met MAP hebben 25% kans om ook MAP te hebben (erven twee mutaties) en 50% kans om drager te zijn (erven één mutatie). Andere eerstegraads verwanten (ouders, kinderen) hebben 50% kans om drager te zijn. Mannen en vrouwen hebben evenveel kans om een mutatie te erven en door te geven.
Klinische tests
Klinische tests omvatten sequencing van genen en deletie/duplicatie-analyse. Sequencing spoort 99% van de mensen met MAP op.
Tests kunnen alleen op MUTYH-genmutaties worden uitgevoerd of als onderdeel van een multi-genenpanel dat genen omvat die aanleg hebben voor andere polyposisyndromen.
Beheer
De aanbevelingen voor screening variëren naargelang een persoon al dan niet getroffen is door kanker, twee mutaties (MAP) of één mutatie (drager) heeft, een familiegeschiedenis van colorectale kanker heeft, en de hoeveelheid poliepen. Zie de NCCN-richtlijnen voor specifieke aanbevelingen.
Voor personen met MAP wordt een verhoogde controle van de colorectale en gastro-intestinale organen (colonoscopie en bovenste endoscopie) aanbevolen. Colectomie met ileorectale anastomose (IRA) of proctocolectomie kan worden overwogen, afhankelijk van de polieplast.
Behandeling van MUTYH-gen-dragers
De huidige richtlijnen bevelen verhoogde colonoscopiescreening aan voor MUTYH-dragers. In een groot bevolkingsonderzoek hadden dragers een matig verhoogd risico op colorectale kanker in vergelijking met de algemene bevolking (2,5 keer hoger, vooral met een familiegeschiedenis van CRC). Andere studies hebben dit verhoogde risico niet consistent aangetoond; daarom is meer onderzoek nodig om het klinisch management te informeren.
Andere genen die bijdragen aan polyposis
Er zijn nog andere erfelijke kankersyndromen die het risico op poliepen en colorectale kanker verhogen, waaronder Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP), verzwakte Familiaire Adenomateuze Polyposis (AFAP), Juveniele Polyposis syndroom, Peutz-Jeghers syndroom, en Cowden syndroom. De presentatie van deze syndromen in een familie kan overlappen met die van MAP, maar kan soms worden onderscheiden op basis van karakteristieke kenmerken, zoals bevindingen bij lichamelijk onderzoek en pathologie van de poliepen. Bovendien wordt aangenomen dat een aantal veel voorkomende genetische vatbaarheidsvarianten het risico op poliepen en colorectale kanker verhogen, wat erop wijst dat er waarschijnlijk nog andere genen zijn die bijdragen aan de ontwikkeling van poliepen die nog niet zijn geïdentificeerd. Zie GeneReviews voor meer informatie over de genetische differentiële diagnose voor MAP.
Select Guidelines & Resources
Resources
American Society of Clinical Oncology (2018): MUTYH-Associated Polyposis.
GeneReviews (2019): MUTYH-Associated Polyposis.
National Cancer Institute (2019): Genetics of Colorectal Cancer PDQ – Major Genetic Syndromes.
Guidelines
American College of Gastroenterology (2015): Clinical Guideline on Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndromes.
American College of Medical Genetics & National Society of Genetic Counselors (2014): Referral Indications for Cancer Predisposition Assessment.
National Comprehensive Cancer Network (v.3.2019): Genetische/Familiaire hoogrisicobeoordeling: Colorectal (Gratis registratie vereist voor toegang).