MIAMI-Vorderingen in genetische testen hebben nauwkeurige identificatie van veel spinocerebellaire ataxieën mogelijk gemaakt, maar geen farmacologische therapie voor de aandoeningen is goedgekeurd, volgens een overzicht gepresenteerd op het Eerste Pan-Amerikaanse Parkinson’s Disease and Movement Disorders Congres. Niettemin blijkt uit de literatuur dat verschillende therapieën gunstige effecten hebben, zei Theresa Zesiewicz, MD, directeur van het University of South Florida Ataxia Research Center in Tampa.
Zij en haar collega’s onderzochten het bewijs van de afgelopen 40 jaar van onderzoek naar ataxie. De aanbevelingen die zij ontwikkelden over behandelingsmogelijkheden zijn momenteel in druk.
Het bewijs voor farmaceutische behandeling
“Een van de meest robuuste behandelingen voor spinocerebellaire ataxieën … zal 4-aminopyridine zijn voor episodische ataxie type II,” zei Dr. Zesiewicz. Het geneesmiddel is goedgekeurd als behandeling voor multiple sclerose, en onderzoekers hebben het onderzocht in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met episodische ataxie type II. Na een behandeling van drie maanden was het mediane aantal maandelijkse aanvallen ongeveer 1,5 bij de deelnemers die 15 mg/dag 4-aminopyridine kregen, vergeleken met 6,5 bij de controles. Het geneesmiddel wordt redelijk goed verdragen en kan ook worden gebruikt voor de behandeling van neerwaartse nystagmus.
Theresa Zesiewicz, MD
Twee recente studies hebben de effecten onderzocht van riluzole, een behandeling voor amyotrofe laterale sclerose, bij patiënten met verschillende ataxieën. Ristori et al onderzochten 40 patiënten met ataxie van gemengde etiologie (bijv. fragiele X-geassocieerd tremor/ataxie syndroom, ataxie van Friedreich, spinocerebellaire ataxie, en multiple systeem atrofie). Patiënten kregen gedurende acht weken 100 mg riluzol per dag of placebo. Na vier weken behandeling had ongeveer 47% van de riluzole-groep een vijf-punts verbetering op de International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS), vergeleken met 5% in de placebogroep. Na acht weken had 68% van de riluzole-groep dit resultaat, vergeleken met 5% van de placebogroep.
In een 12 maanden durende studie randomiseerden Romano et al 60 patiënten met spinocerebellaire ataxie of ataxie van Friedreich naar 50 mg riluzole b.i.d. of placebo. Na 12 maanden was het percentage patiënten met een afname van de SARA-score (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) 50% in de riluzol-groep, vergeleken met 11% in de placebogroep. De gemiddelde verandering in SARA score was groter in de riluzole groep (2,6), vergeleken met controles (1,39). De klinische relevantie van de verbeteringen in deze twee studies is echter onzeker, aldus Dr. Zesiewicz.
In een lopende fase III-studie wordt een prodrug van riluzol onderzocht bij 120 patiënten met spinocerebellaire ataxie. In een studie uit 1983 werden 250 patiënten met spinocerebellaire ataxie gerandomiseerd naar thyrotropin-releasing hormone of placebo. De resultaten werden gerapporteerd met behulp van een visuele analoge schaal. Deelnemers die thyrotropine-releasing hormoon kregen vertoonden verbetering in dysarthrie, houding en gang, maar de klinische betekenis is twijfelachtig, zei Dr. Zesiewicz.
Zij en haar collega’s vergeleken varenicline, een medicijn goedgekeurd voor stoppen met roken, met placebo bij patiënten met spinocerebellaire ataxie type III. Na een titratieperiode van vier weken kregen de patiënten de behandeling gedurende vier weken. De onderzoekers stelden aanzienlijke verbeteringen vast in het lopen, de houding en de snelle wisselende bewegingen bij patiënten die varenicline kregen. Na correctie van de gegevens, bleef de verbetering in snelle wisselende bewegingen significant. Varenicline is in verband gebracht met het risico op zelfmoord, maar Dr. Zesiewicz en collega’s stelden een trend vast naar verbetering van de Beck Depression Scale bij behandelde deelnemers. Ongeveer 40% van de patiënten die varenicline kregen, stopten echter met de studie vanwege tremulentie, zwakte en onaangename dromen.
Examining Nonpharmacologic Options
Naast farmacotherapie kunnen sommige niet-farmacologische behandelingen de functie bij spinocerebellaire ataxie verbeteren. In een dubbelblind onderzoek hebben onderzoekers deelnemers met verschillende ataxieën gerandomiseerd naar een enkele sessie transcraniële magnetische stimulatie (TMS) of shamstimulatie. TMS werd geassocieerd met verbetering van de SARA score en cerebellaire motorische functie na 21 dagen. “Harvard heeft net een TMS-studie afgerond, en we wachten op de resultaten daarvan,” zei Dr. Zesiewicz.
“Fysiotherapie is van vitaal belang voor patiënten met spinocerebellaire ataxie,” vervolgde ze. Eén onderzoek wees uit dat intensieve oefeningen zoals core strength training, steppen en dynamisch evenwicht een significante toename opleverden van de Berg Balans Schaal. In een ander gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek werden vier weken fysio- en ergotherapie geassocieerd met een daling van de SARA-score met drie punten. Bovendien hadden patiënten met spinocerebellaire ataxie een daling van twee punten in de ICARS-score na vier weken intensief fietsen.
Een zoektocht naar toekomstige therapieën
Onderzoek naar nieuwe potentiële behandelingen voor spinocerebellaire ataxie is aan de gang. Onderzoekers publiceerden in januari de resultaten van een fase II-studie met IV trehalose. De SARA-score van de deelnemers bleef stabiel na zes maanden behandeling.
Mesenchymale stamcellen kunnen op een dag voordelen bieden voor patiënten. Na een maand behandeling met mesenchymale stromale cellen hadden de deelnemers aan de studie met spinocerebellaire ataxie een verbetering in lopen, staan, langzame bewegingen en fijne bewegingen. De patiënten vielen echter na een paar maanden terug in hun toestand van voor de behandeling.
Daarnaast kunnen screeningen van kleine moleculen mogelijke nieuwe therapieën aan het licht brengen. Een van die screenings wees aripiprazol aan als kandidaat, en het medicijn verlengde de levensduur in een Drosophila-model van de ziekte van Machado-Joseph.
“We zijn op zoek naar grootse dingen. We zijn op zoek naar een geneesmiddel. Maar we zullen gebruiken wat we nu hebben,” concludeerde Dr. Zesiewicz.
-Erik Greb
Suggested Reading
Lei LF, Yang GP, Wang JL, et al. Safety and efficacy of valproic acid treatment in SCA3/MJD patients. Parkinsonism Relat Disord. 2016;26:55-61.
Ristori G, Romano S, Visconti A, et al. Riluzole in cerebellaire ataxie: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Neurologie. 2010;74(10):839-845.
Romano S, Coarelli G, Marcotulli C, et al. Riluzole in patients with hereditary cerebellar ataxia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2015;14(10):985-891.
Strupp M, Kalla R, Claassen J, et al. Een gerandomiseerde trial van 4-aminopyridine bij EA2 en gerelateerde familiaire episodische ataxieën. Neurologie. 2011;77(3):269-275.
Zesiewicz TA, Greenstein PE, Sullivan KL, et al. Een gerandomiseerde studie van varenicline (Chantix) voor de behandeling van spinocerebellaire ataxie type 3. Neurology. 2012;78(8):545-550.