De slokdarmmusculatuur bestaat uit een binnenste circulaire en een buitenste longitudinale spierlaag. Gelijktijdig manometrisch en hoogfrequent echografisch onderzoek bij mensen heeft aangetoond dat het begin, de piek en de duur van de contractie van de circulaire en longitudinale spieren altijd perfect gecoördineerd zijn in een bepaald deel van de slokdarm. Dierstudies suggereren dat de neurale controle van deze twee spierlagen verschillend is.

Lokale gelijktijdige contractie van de twee spierlagen zorgt voor een betere afsluiting van het slokdarmlumen om een bolus voort te stuwen door verstijving van de wand en versterking van de contractie via de densere circulaire spiervezels. Bovendien leidt longitudinale spiercontractie tot verdunning van de distale slokdarmwand, wat een voordeel is voor bolusaccommodatie. Axiale rek van de slokdarm kan distale slokdarmontspanning induceren. Eerdere studies hebben aangetoond dat longitudinale spiercontractie mechanosensitieve remmende motorneuronen kan oprekken en activeren om stikstofoxide-gemedieerde inhibitie te veroorzaken in de distale slokdarm. De richting van de rek kan de mechanosensitieve motorneuronen beïnvloeden aangezien axiale rek de onderste oesofageale sluitspier (LES) ontspant, terwijl transversale rek deze samentrekt. De door rek geïnduceerde activering van remmende motorneuronen kan ook een rol spelen als mechanisme voor deglutitieve inhibitie, naast de door slikken geïnduceerde ontlading van vagale remmende zenuwen met een korte latentie. Het omhoog brengen van de bovenste slokdarmsfincter door een slikbeweging rekt de slokdarm in de lengte uit, waardoor remmende motorneuronen worden gestimuleerd, die vervolgens het slokdarmslichaam en de LES ontspannen.

Esophageal Vagal Sensory Innervation

Esophageal vagal afferent zenuwuiteinden worden gevonden in de mucosa, de muscularis propria (intramusculaire array endings), en de intraganglionic laminar endings (IGLEs). Deze vagale afferente zenuwen hebben hun cellichamen in de nodose ganglia die zich onder het foramen jugularis bevinden. De afferente slijmvliesuiteinden kunnen reageren op verschillende stimuli, waaronder mechanische en chemische stimuli. Deze zenuwen zijn niet gevoelig voor intraluminale distensie, maar kunnen lichte aanraking van het mucosale oppervlak waarnemen tijdens boluspassage en kunnen worden beïnvloed door schuifkrachten. Onze groep heeft de aanwezigheid aangetoond van oppervlakkige CGRP-positieve afferente zenuwen in humane slokdarm mucosa. Een IMA is een vertakking van vagale axonen tussen gladde spierlagen met inbegrip van de LES. IGLEs zijn een gespecialiseerde laminaire structuur die de myenterische ganglia in de muscularis propria bedekt. Aangenomen wordt dat IGLEs passieve en actieve spanning waarnemen.

Informatie over bolus karakteristieken, gedetecteerd door oesofageale afferente zenuwen, wordt doorgegeven aan de solitaire kern die DMN signalen (vago-vagale reflexen) naar de gladde slokdarmspieren beïnvloeden. Bovendien kan deze informatie de slokdarmperistaltiek wijzigen via intramurale neuromusculaire reflexen. In feite kunnen boluskenmerken de sterkte en snelheid van de slokdarmperistaltiek beïnvloeden. Wanneer een grote bolus en/of bolus met een hoge viscositeit wordt ingeslikt, plant een sterkere peristaltische contractie zich distaal en trager voort dan een contractie die wordt uitgelokt door een kleinere bolus en/of bolus met een lagere viscositeit. Bovendien vergroot warm water de amplitude van de contractie en verkort het de contractieduur, terwijl koud water de amplitude van de contractie verkleint en de contractieduur verlengt.

Finitief, input aan de vagale solitaire kern van het cardiovasculaire, respiratoire, en gastro-intestinale systemen, evenals de cortex, suggereert dat slokdarm peristaltiek is gekoppeld aan veranderingen en ziekte toestanden van verschillende organen en ook aan corticaal gemedieerde psychologische modulatie .

De LES

De LES vertoont spontane tonus en deglutitieve LES relaxatie/opening gaat gepaard met radiale effacement en elongatie van de LES spier. De druk van de LES weerspiegelt dynamisch het evenwicht tussen excitatoire en inhibitoire neurale input, en veranderingen in vagale ontlading kunnen resulteren in ontspanning van de LES, waarbij NO de belangrijkste neurotransmitter is die bij dit proces betrokken is. Onlangs is gesuggereerd dat door het slikken veroorzaakte contractie van de longitudinale spier van het proximale slokdarmlichaam een belangrijke stimulans kan zijn voor ontspanning van de LES. Bovendien draagt de neurale controle van de tonische activiteit van het crurale diafragma ook bij tot de LES-druk. Voorbijgaande LES-relaxaties (TLESR’s) zijn een gevolg van vagale remmende stimulatie tijdens maagdestensie.

1. Interstitiële cellen van Cajal

Interstitiële cellen in de gladde, gespierde slokdarm omvatten fibroblasten, mestcellen, macrofagen en interstitiële cellen van Cajal (ICC’s). ICC’s werken vermoedelijk als pacemaker cellen in het maag-darmkanaal, vooral in de maag, dunne darm en dikke darm. In de slokdarm zijn ICC’s aangetroffen in gladde spieren en de LES (intramusculaire ICC; ICC-IM). Parasympathische zenuwen innerveren zowel ICC’s als gladde spieren, en ICC-IM vormen een netwerk van zenuwuiteinden (IMA’s) en slokdarmgladde spiercellen binnen de kringspier . Daarom kunnen ICC-IM geassocieerd zijn met slokdarmmotiliteit en LES-relaxatie door het beïnvloeden van neurotransmitter-afgifte van zenuwuiteinden naar gladde spieren . Bovendien zou het netwerk van ICC-IM en IMA een rol kunnen spelen als rekreceptor. Het is nog onduidelijk hoe ICC-IM de slokdarmmotiliteit en LES-relaxatie controleren, maar achalasiepatiënten vertonen een afname van zowel ICC’s als neuronale stikstofmonoxide synthase positieve cellen in de LES.

1. De neurotransmitters

In tegenstelling tot de rest van het maagdarmkanaal, waar de motorische processen grotendeels autonoom verlopen, is er bij de neuromusculaire controlemechanismen van de slokdarm sprake van coördinatie tussen de vrijwillige en autonome componenten van het CZS en het enterische zenuwstelsel. De vrijwillige component van het CZS bevindt zich in de hersenschors, terwijl het autonome CZS zich in de hersenstam bevindt (3).

In vitro intracellulaire opnamen van de slokdarm gladde spier tonen aan dat een geschikte stimulus hyperpolarisatie van de celmembraan teweegbrengt, gevolgd door depolarisatie. De initiële daling van de rustpotentiaal van de membraan induceert een periode van remming van de contractiliteit of spierontspanning, gevolgd door spiercontractie. In vivo studies hebben aangetoond dat het slikken een onmiddellijke hyperpolarisatie langsheen de slokdarmwand initieert, die leidt tot spierontspanning . De wachttijd van het slikken tot de contractie (periode van hyperpolarisatie) wordt gecontroleerd door het vrijkomen van stikstofmonoxide (NO) uit remmende zenuwen . De initiator van depolarisatie is echter minder duidelijk. Terwijl het vrijkomen van de excitatoire neurotransmitter acetylcholine door cholinerge neuronen de spier direct depolariseert, wordt aangenomen dat nitrerge neuronen ook contractie opwekken door hun passieve rebound van hyperpolarisatie. Van eicosanoïden is ook aangetoond dat zij zenuwgeïnduceerde depolarisatie in de slokdarmspieren in gang zetten.

De balans tussen cholinerge en nitrerge innervatie varieert langs de slokdarm. De latentie tot contractie in de proximale slokdarmspieren bleek gevoeliger te zijn voor het anticholinerge middel atropine dan in de distale slokdarm. Op dezelfde wijze remt blokkade van stikstofoxide synthase de latentie en amplitude van contractie om de snelheid van peristaltiek te verhogen in de distale gladde spier van de slokdarm meer dan de proximale gladde spier. Dit wijst op een grotere cholinerge innervatie in de proximale slokdarm, terwijl de distale slokdarm een grotere nitrerge innervatie heeft. Een onevenwicht tussen de remmende en de stimulerende zenuwactiviteit leidt vaak tot het ontstaan van spastische motorische stoornissen van de slokdarm. De dichtheid van acetylcholinesterase-positieve neuronen verandert echter niet langs de slokdarm, en er zijn ook geen anatomische verschillen in de concentratie van nitrergische neuronen . Studies hebben aangetoond dat er geen synapsen zijn in het pad van descenderende hyperpolarisatie; in plaats daarvan wordt het gemedieerd door een enkel descenderend neuron . De verschillen in reacties van de slokdarm gladde spier in verschillende regio’s zou het resultaat kunnen zijn van vrijgekomen neurotransmitters. Bijvoorbeeld, de kaliumgradiënt in de slokdarm kan bijdragen aan een positiever rustmembraanpotentiaal in de distale slokdarm in vergelijking met de proximale.

De rol van andere neurotransmitters in de gladde spieren van de slokdarm blijft onduidelijk, hoewel er enkele gegevens zijn over hun respectieve functies. Tachykinines bleken bij te dragen aan de excitatoire respons van circulaire gladde spieren, opgewekt door elektrische stimulatie in vitro. Enkefalines blijken ook een functie te hebben in de modulatie van de peristaltiek, via de remming of de prikkeling van verschillende neurotransmitters. Aangenomen wordt dat catecholamines en calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) een remmende rol spelen bij de controle van slokdarmsamentrekkingen. Van verschillende ionenkanalen die tot expressie komen op sensorische afferente neuronen in de slokdarm is aangetoond dat zij de gastro-intestinale motiliteit moduleren. Secundaire peristaltiek en distensiegevoeligheid worden versterkt door de infusie van de transient receptor potential vanilloid receptor 1 (TRPV1) agonist capsaïcine, die de permeabiliteit van primaire afferente neuron membranen verhoogt voor Ca2 + . Infusie van de 5-HT4 agonist mosapride activeert een normale peristaltische reflex door het vrijkomen van neurotransmitters zoals acetylcholine uit de postganglionische zenuwuiteinden van de plexus myentericus te induceren. Omgekeerd verhindert remming van de afgifte van acetylcholine door cholinerge neuronen door injectie van het gezuiverde neurotoxinecomplex botulinum toxine (botox) de neuromusculaire geleiding. Deze chemische denervatie ontspant de gladde slokdarmspieren en wordt daarom gebruikt als een doeltreffende en weinig riskante symptoombestrijding op korte termijn bij achalasie en spastische slokdarmmotiliteitsstoornissen. Opioïden remmen de peristaltiek door de onderdrukking van neurale activiteit. Dit effect wordt verondersteld te worden gemedieerd door de remming van acetylcholine en niet-adrenerge niet-cholinergische neurotransmitter afgifte .

Falen van slokdarmneuronale controle bij slokdarmaandoeningen

1. Achalasie

Achalasie wordt gedefinieerd door verminderde deglutieve ontspanning van de oesofagogastrische junctie (EGJ) en afwezigheid van peristaltiek. Bij type 1 achalasie is er een verwaarloosbare drukopbouw in de slokdarm; bij type 2 achalasie resulteren contracties die het lumen niet afsluiten in een gelijkmatige drukopbouw; en bij type 3 achalasie treden spastische contracties op (gekarakteriseerd door een verkorte distale latentie). EGJ outflow obstructie (gekarakteriseerd door een verhoogde rustdruk van de onderste slokdarmsfincter met behoud van peristaltiek in het slokdarmlichaam) kan een voorloper zijn van achalasie . Er wordt ook aangenomen dat er varianten zijn van achalasie met behouden peristaltiek of gedeeltelijk herstel van peristaltiek na het oplossen van de EGJ obstructie met een myotomie , evenals gevallen met volledige of gedeeltelijke EGJ relaxatie .

Achalasie wordt gedacht te wijten te zijn aan een auto-immuun proces waarbij een cel-gemedieerde en antilichaam-gemedieerde immuunrespons tegen een onzeker antigeen leidt tot een myenterische plexopathie . Onder normale omstandigheden activeert de nervus vagus post-ganglionaire neuronen die een daaropvolgende slokdarmcontractie orchestreren, en het zijn juist deze post-ganglionaire neuronen die zijn aangetast in achalasie.

Vóór het verschijnen van een op hoge-resolutie manometrie (HRM) gebaseerde classificatie van slokdarmmotiliteitsstoornissen (de Chicago Classificatie), was het basis pathofysiologische concept bij achalasie dat inhibitoire myenterische neuronen, zowel in de LES als in het slokdarmlichaam, overwegend waren aangedaan. Nu is echter bekend dat achalasie van type 2 kan overgaan in achalasie van type 1 , mogelijk als gevolg van een cytotoxische aanval op de plexus myentericus die leidt tot neuronale apoptose (type 2), aganglionose, fibrose , en ten slotte het uitblijven van ontsteking wanneer het immuun doelwit is uitgeput (type 1) . Type 3 achalasie wordt beschouwd als een apart subtype waarin geen neuronaal verlies optreedt maar in plaats daarvan een stoornis van de remmende postganglionale functie met of zonder geaccentueerde contractiliteit, mogelijk als gevolg van cytokine-geïnduceerde veranderingen in genexpressie

Tijdens normale peristaltiek, zoals hierboven beschreven, trekken de longitudinale en circulaire spier gelijktijdig samen, en het is alleen tijdens TLESRs dat de longitudinale spier onafhankelijk van de circulaire spier samentrekt. De coördinatie tussen de longitudinale en circulaire spieren is verstoord bij achalasie. Meer specifiek, er is minimale of geen longitudinale spiercontractie in type 1 en een sterke contractie van de longitudinale spier in type 2. Dit laatste leidt tot verkorting van de slokdarm en pan-oesofageale druk op HRM tracings en lijkt het belangrijkste mechanisme te zijn van slokdarmlediging in type 2 achalasie (mogelijk de reden waarom het de hoogste waarschijnlijkheid van respons op behandeling heeft van de drie belangrijkste achalasie subtypes). Bij type 3 achalasie zijn de circulaire en longitudinale spiercontractie niet gecoördineerd. De luminale doorsnede is het grootst bij type 1 en het kleinst bij type 3, hetgeen in overeenstemming is met de bevinding dat de slokdarmwand het dunst is bij type 1 en het dikst bij type 3 achalasie. Tenslotte wordt verondersteld dat langdurige longitudinale spiercontractie verantwoordelijk is voor de pijn op de borst en het brandend maagzuurgevoel die bij patiënten met achalasie worden gemeld, vanwege de invloed van die contractie op de bloedperfusie van de slokdarmwand, terwijl dysfagie verband kan houden met variërende bolusstroompatronen.

1. EGJ Outflow Obstruction

De Chicago Classificatie v3.0 (CC v3.0) definieert de diagnose EGJ outflow obstructie (EGJOO) op basis van verminderde LES relaxatie (hoge mediane geïntegreerde relaxatiedruk) met intacte of zwakke peristaltiek. Het benadrukt ook de verschillende etiologieën van EGJOO, namelijk vroege of onvolledig tot uiting komende achalasie, infiltratieve ziekte of kanker, vasculaire obstructie van de distale oesofagus, en glijdende hiatale of paraesofageale hernia. Een verminderde ontspanning van de LES en de daaruit voortvloeiende abnormale bolusklaring zouden de oorzaken zijn van de klinische uiting van idiopathische EGJOO. Het gebruik van opioïden moet worden onderzocht in gevallen van EGJOO, omdat is aangetoond dat intraveneuze infusie van opioïden in farmacologische doses leidt tot verminderde ontspanning van de LES met verhoogde peristaltische golfamplitudes. Door opioïden veroorzaakte dysmotiliteit van de slokdarm kan zich op verschillende manieren uiten, maar is meestal manometrisch consistent met EGJOO of achalasie type 3.

1. Afwezige contractiliteit

De diagnose afwezige contractiliteit wordt gesteld bij HRM op basis van normale EGJ-relaxatie en 100% mislukte peristaltiek. In gevallen van afwezige contractiliteit met een borderline hoog IRP, moet ook de mogelijkheid van type 1 achalasie worden overwogen. De pathogenese van afwezige contractiliteit blijft onduidelijk, behalve in de setting van bindweefselaandoeningen, en in het bijzonder sclerodermie. Bij sclerodermie is een neuropathie, gemedieerd door afwijkingen in de vasa nervorum, het eerste stadium van de ontwikkeling van de slokdarmziekte, gevolgd door een myopathie, door ischemie, focale degeneratie en atrofie van de spierlagen, en tenslotte slokdarmfibrose . Verlies van peristaltische reserve, aangetoond door gebrek aan augmentatie en contractie na een meervoudige snelle sliktest (MRS), is de meest voorkomende afwijking die wordt waargenomen bij patiënten met sclerodermie . MRS tijdens oesofageale manometrie wordt gewoonlijk gebruikt om (a) het remmende effect op het slokdarmlichaam van frequente, meervoudige slikken te beoordelen en (b) het genereren van een peristaltische golf die krachtiger is dan het gemiddelde van de 10 natte slikken uitgevoerd tijdens de Chicago classificatie beoordeling (MRS DCI/Mean DCI > 1). Deze laatste respons wordt beschouwd als een indicatie van voldoende peristaltische reserve in de gladde spieren, maar toont ook aan dat de efferente en afferente neuronale paden actief zijn. Andere provocatieve manoeuvres, zoals de snelle uitdaging met drank, vaste slikken of post-prandiale evaluatie, worden gebruikt om gevallen van dysfagie en post-prandiale syndromen waarbij bolusklaring en reproductie van symptomen van belang zijn, verder te karakteriseren.

1. Distale Esophageale Spasme

De CC v3.0 definieert DES als de aanwezigheid van twee of meer voortijdige contracties, gedefinieerd als een distale latentie (DL) van < 4,5 s . Er is een argument dat een subgroep van patiënten met een normale DL toch DES zou kunnen hebben op basis van snelle contracties zoals gedefinieerd door de snelheid van het contractiele front, hoewel deze laatste manometrische parameter in de meest recente versie van de classificatie van Chicago minder belangrijk is geworden. Bij patiënten met DES zijn er aanwijzingen voor een verminderde deglutitieve inhibitie in het slokdarmlichaam tijdens MRS

Er is een neurale gradiënt met een toenemend aandeel van remmende ganglionische neuronen die zich distaal ontwikkelen, zodat een progressief verlengde deglutitieve inhibitie ontstaat van het proximale tot het distale uiteinde van de slokdarm; deze verlengde inhibitie wordt op HRM-tracings uitgedrukt als de DL . Experimentele NO-depletie induceert gelijktijdige contracties bij gezonde vrijwilligers, terwijl toediening van NO-donoren de DL verhoogt. De toename van de slokdarmspierdikte die bij DES wordt vastgesteld, kan een primaire gebeurtenis zijn in de pathogenese van deze entiteit of een secundair resultaat van het gebrek aan remmende innervatie. Biopsieën die tijdens POEM voor de behandeling van DES zijn genomen, hebben atrofie en fibrose van de muscularis propria-laag aangetoond, evenals een verminderd aantal ICC’s .

1. Hypercontractiele (Jackhammer) slokdarm

De definitie van hypercontractiele slokdarm of Jackhammer slokdarm is de aanwezigheid van ten minste 20% samentrekkingen met hoge amplitude, met een distale contractiele integrale (DCI) van ≥ 8000 mmHg s cm; volgens de CC v3.0 kan deze hypercontractiliteit voornamelijk betrekking hebben op of gelokaliseerd zijn in de LES . Er wordt verondersteld dat de pathofysiologie van hypercontractiele slokdarm verband houdt met een overmaat aan cholinerge aandrijving en temporele asynchronie van circulaire en longitudinale spiercontracties. Hypercontractiliteit kan ook geassocieerd worden met EGJ outflow obstructie en toegenomen spierdikte . Bij sommige patiënten met een hypercontractiele slokdarm zal een MRS-test een abnormale deglutitieve inhibitie aantonen; bij andere patiënten zal een provocatieve test met de rapid drink challenge (RDC) een onvolledige relaxatie van de LES aantonen.

1. Ineffectieve slokdarmmotiliteit en hypomotiliteit

Ineffectieve slokdarmmotiliteit (IEM) is een minder belangrijke motiliteitsstoornis in CC v3.0 en kan zich voordoen bij gezonde, asymptomatische personen (17%) . Gebaseerd op HRM, wordt IEM gedefinieerd als afwezig (DCI: distale contractiele integraal < 100 mmHg s cm) of mislukte peristaltiek (DCI 100-450 mmHg s cm) op ≥ 50% van de natte slikken . De pathofysiologie van IEM is multifactorieel en alle factoren die de peristaltiek, bolustransit en klaring beïnvloeden kunnen hierbij betrokken zijn. In fysiologische termen, IEM is het eindresultaat van defecten in (a) de initiële rek van de slokdarmspier die een mechanosensitief pad voor de initiatie van peristaltiek activeert, (b) de intrinsieke slokdarmcontractiliteit, of (c) de “afterload” weerstand die de contractie moet overwinnen.

Tekortschietende peristaltiek heeft een duidelijke voorspellende waarde voor refluxbelasting en is geassocieerd met verminderde bolusklaring en symptomatische dysfagie , hoewel de correlatie tussen IEM en symptomen niet perfect is , hetgeen erop wijst dat symptomen niet specifiek zijn voor IEM. IEM komt vaak voor bij gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) , en de prevalentie neemt toe met de ernst van de oesofagitis (25% bij milde oesofagitis en bijna 50% bij ernstige oesofagitis) . Gebrek aan augmentatie van de samentrekking van het slokdarmlichaam tijdens de MRS wordt momenteel gebruikt om patiënten te identificeren met een slechte peristaltische reserve die daarom het risico lopen op het ontwikkelen van postoperatieve dysfagie na anti-reflux chirurgie . Interessant is dat IEM na antirefluxchirurgie kan blijven bestaan, kan verdwijnen of als een “nieuwe” bevinding kan optreden.

1. Eosinofiele Esofagitis

In eosoniphilic esophagitis (EoE) is er een dissociatie in de contractie van de longitudinale en circulaire spier tijdens primaire peristaltiek, aangetoond door gelijktijdige echografie en manometrische metingen . Er wordt verondersteld dat ofwel de eosinofiele infiltratie van de spierlagen ofwel het optreden van weefselremodellering en fibrose verantwoordelijk is voor de waargenomen slokdarmdysmotiliteit. De meest voorkomende afwijking die wordt waargenomen op HRM in gevallen van EoE is panesofageale pressurisatie . Met specifieke aandacht voor pediatrische patiënten met EoE, toont langdurige oesofageale manometrie een verhoogd aantal geïsoleerde en hoge amplitude contracties naast ineffectieve oesofageale motiliteit tijdens nuchtere en maaltijd periodes .