Abstract

Minder dan 1% van de patiënten die benzodiazepinen gebruiken, krijgt hiermee te maken, en paradoxale reacties op benzodiazepinen zijn zeldzaam. In deze casusbeschrijving beschrijven we het beloop van een 80-jarige vrouw die een paradoxale reactie op benzodiazepinen ontwikkelde. De belangrijke medische en psychiatrische voorgeschiedenis omvatte angst, stemmingsstoornis, hypothyreoïdie, bilaterale mastectomie, verwijdering van een struma en drievoudige bypass. De patiënt presenteerde zich met veranderingen in de mentale status, angst, motorische rusteloosheid, en paranoia. Na verloop van tijd werd een verband waargenomen tussen de ernst van de motorische agitatie van de patiënt en de inname van alprazolam. Naarmate de doses alprazolam werden verlaagd, werd haar motorische agitatie minder ernstig. Naast motorische agitatie vertoonde patiënte ook toegenomen agressiviteit, een subjectief gevoel van rusteloosheid, en toegenomen spraakzaamheid. Naarmate de dosis alprazolam afnam, werden veel van de symptomen van de patiënte minder. Deze casusbespreking bespreekt ook theorieën over de pathofysiologie van paradoxale reacties op benzodiazepinen, bekende risicofactoren en de juiste behandeling.

1. Inleiding

Benzodiazepinen worden algemeen gebruikt bij de behandeling van angst, paniekaanvallen, spierspasmen, toevallen, agitatie en slapeloosheid. De klinische werking van benzodiazepinen wordt gemedieerd door gamma-aminoboterzuur (GABA) type A chloride kanalen. Benzodiazepinen veroorzaken een verhoogde transmissie van chloride-ionen door de cyclussnelheid van de GABA-kanalen te verhogen. De remmende werking van benzodiazepinen veroorzaakt gewoonlijk ontspanning, vermindert angst en kan anterograde amnesie veroorzaken. Geschat wordt dat minder dan 1% van de patiënten atypische reacties op benzodiazepinen vertoont. Hoewel zeldzaam, bevat de literatuur waarnemingen van atypische reacties op bijna elk middel in de benzodiazepine familie, met intraveneuze midazolam als de meest vertegenwoordigde. Interessant is dat, ondanks een associatie tussen risicofactoren en gevorderde leeftijd, de auteurs meer meldingen van atypische reacties bij pediatrische populaties dan bij geriatrische populaties waarnamen.

Atypische reacties omvatten toegenomen spraakzaamheid, agitatie, overmatige beweging, vijandigheid, psychose, en gevoelens van rusteloosheid . De precieze oorzaak van paradoxale reacties op benzodiazepinen is niet goed begrepen; er zijn echter verschillende potentiële mechanismen voorgesteld. Benzodiazepinen veroorzaken corticale inhibitie, wat kan bijdragen aan het gewelddadige of geagiteerde gedrag dat bij sommige paradoxale reacties optreedt. Benzodiazepinen veranderen ook de neurotransmitterconcentraties, waaronder die van serotonine. Verminderde serotonineoverdracht in het centrale zenuwstelsel kan bijdragen aan geagiteerd gedrag.

Risicofactoren voor paradoxale reacties zijn leeftijd (waarbij pediatrische en geriatrische patiënten het meest vertegenwoordigd zijn), genetica, psychologische achtergrond, en alcoholgebruik. In een recent gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek vonden Shin e.a. dat paradoxale reacties op benzodiazepinen het meest beïnvloed werden door de leeftijd van de patiënt (waarbij jongere patiënten meer atypische reacties vertoonden) en de toegediende dosering (waarbij hogere doses meer kans gaven op een paradoxale reactie). In een afzonderlijk gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, uitgevoerd door Moallemy et al. , was een verhoogde infusiesnelheid van midazolam ook positief gecorreleerd met de ontwikkeling van paradoxale reacties.

2. Voorstelling van de casus

2.1. Achtergrond

De patiënte is een 80-jarige vrouw met een medische voorgeschiedenis met onder meer aanzienlijke angst, stemmingsstoornissen, hypothyreoïdie, tremor, wankel lopen, coronaire hartziekte, en hyperlipidemie. Haar chirurgische geschiedenis was positief voor het verwijderen van een struma, bilaterale mastectomie, hysterectomie, en drievoudige bypass hartoperatie. Ze werd naar het ziekenhuis gebracht door haar familie vanwege veranderingen in haar mentale status, significante angst, loopstoornissen, en motorische rusteloosheid. De patiënte heeft een aanzienlijke familiegeschiedenis van dementie en de ziekte van Alzheimer.

Vijf jaar voor deze presentatie had de patiënte een klinische kuur ondergaan voor ernstige depressie en angst. Als onderdeel van deze kuur kreeg zij elektroconvulsietherapie (ECT). Haar behandelingskuur was zeer effectief en na een kort verblijf in een woonzorgcentrum werd zij weer naar huis ontslagen. Ondanks het eerdere succes van ECT besloten de patiënte en haar familie dat zij geen toestemming zouden geven voor toekomstige ECT-behandelingen.

In de week voorafgaand aan haar presentatie in het ziekenhuis werd de dosis alprazolam van de patiënte verhoogd van 0,5 mg naar 1 mg driemaal daags. Zij nam ook driemaal daags quetiapine en eenmaal daags sertraline.

2.2. Presentatie

Op het moment van haar presentatie was patiënte erg angstig, angstig en paranoïde. Zij bleef ook aandringen op ECT en beweerde regelmatig dat ziekenhuisartsen of personeel haar zouden dwingen deze behandeling te ondergaan. Ze presenteerde zich ook met significante tremulentie, motorische activering, en onvast lopen.

Bij opname werden de laboratoriumuitslagen en onderzoeken in Tabel 1 verkregen (alleen reacties buiten het referentiebereik zijn opgenomen).

Op dit moment, was de dosis alprazolam teruggebracht tot 0.5 mg tweemaal daags en de patiënt ervoer zichtbare “verbetering in rusteloosheid en agitatie.” Met het verder afbouwen van de dosis alprazolam, werd verdere verbetering in rusteloosheid en agitatie opgemerkt door het hele medische team. Veelbetekenend was dat ze in staat was om interviews bij te wonen zonder significante motorische agitatie te vertonen. De angst van de patiënte bleef duidelijk; maar het vertaalde zich steeds minder in motorische agitatie. Ongeacht andere verbeteringen klaagde ze nog steeds over een subjectief gevoel van rusteloosheid.

Tegen de tijd dat alprazolam volledig werd gestaakt, meldde de patiënte dat ze veel dichter bij de uitgangswaarde was. Ze was in staat om stil te zitten tijdens het interview en onderzoek. Er werd begonnen met het plannen van ontslag. De patiënte bleef angstig, maar had aanzienlijke verlichting van de symptomen van motorische agitatie, subjectieve gevoelens van rusteloosheid, en overmatige spraakzaamheid.

3. Discussie

Benzodiazepinen zijn veelgebruikte farmacologische middelen die worden voorgeschreven voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornissen en paniekstoornissen en worden gegeven om sedatie te induceren. De patiënte werd een benzodiazepine voorgeschreven op grond van haar geschiedenis van verlammende angst. Interessant is dat, hoewel de toediening van benzodiazepinen gewoonlijk een snelle verbetering van de angstgerelateerde symptomen teweegbrengt, deze patiënte niet leek te verbeteren na het ontvangen van haar reguliere doses alprazolam.

Atypische symptomen van benzodiazepinen zijn onder meer overmatige spraakzaamheid, overmatige beweging, verhoogde emotionele ontlading, vijandigheid en woede, en zelfs een nieuw beginnende psychose. Tijdens haar kuur vertoonde de patiënte al deze symptomen. Hoewel verhoogde motorische rusteloosheid het meest opvallende symptoom was, vertoonde ze ook verhoogde emotionaliteit, verhoogde spraakoutput, agressiviteit, en psychose (waarvoor ze werd behandeld met een korte kuur risperidon).

3.1. Pathofysiologie

Hoewel het precieze farmacologische mechanisme dat ten grondslag ligt aan de paradoxale respons op benzodiazepinen onvolledig wordt begrepen, hebben onderzoekers een aantal mogelijke mechanismen voorgesteld. Deze mechanismen omvatten een veranderde neurotransmissie, onderdrukking van de functie van het centrale zenuwstelsel (CZS), en compensatoire reacties op benzodiazepine-effecten.

3.1.1. Veranderde neurotransmissie

Benzodiazepinen staan erom bekend dat ze werken door de chlorideoverdracht op GABA-receptoren te verhogen. Verhoogde GABA (neuroinhibitoire) activiteit leidt tot sedatie, verminderde angst, en mogelijk vermindering van de pijnperceptie. Een mogelijke oorzaak van paradoxale reacties op benzodiazepines is genetische variabiliteit in GABA-receptoren. In feite zijn er meerdere allelische vormen van de GABA-receptor geïdentificeerd. Hoewel bekend is dat er verschillende vormen van GABA-receptoren bestaan, zijn klinisch significante verschillen tussen de verschillende allelgroepen nog niet definitief vastgesteld. Het is echter mogelijk dat bepaalde allelische vormen van GABA-receptoren anders reageren op benzodiazepinen. Sommige studies hebben ook een daling van de concentratie van de neurotransmitter GABA vastgesteld bij personen die benzodiazepinen innemen. Men denkt dat, als reactie op deze middelen, de totale GABA-concentratie kan dalen, wat leidt tot verhoogde neurale activatie. Andere studies suggereren dat veranderingen in cholinerge receptoren, serotonine, en andere neurotransmitters ten grondslag kunnen liggen aan atypische reacties op benzodiazepinen.

3.1.2. Onderdrukking van de werking van het CZS

Benzodiazepinen onderdrukken neurale activiteit door het effect van GABA-receptoren (remmende receptoren) te verhogen. Eén theorie suggereert dat een verhoogde GABA-activiteit de activiteit van de frontale kwab van de hersenen kan remmen. Verminderde activiteit van de frontale kwab zou zich kunnen vertalen in grillig gedrag, verminderde remming, woede, opwinding, verminderd beoordelingsvermogen, of verminderde impulscontrole. Met andere woorden, benzodiazepinen kunnen het vermogen van een individu om zijn impulsen onder controle te houden verminderen. Opmerkelijk is dat atypische reacties op benzodiazepinen vaker voorkomen bij mensen met corticaal verlies

3.1.3.

3.1.3. Compensatoire reacties

Sommige onderzoekers hebben voorgesteld dat paradoxale reacties op benzodiazepinen het resultaat kunnen zijn van compensatoire reacties in de hersenen. Zo zijn er bijvoorbeeld onttrekkingsverschijnselen waargenomen die zich voordoen tussen benzodiazepinedoses in. Ook is vastgesteld dat benzodiazepinen hun werkzaamheid verliezen als gevolg van desensibilisatie van receptoren. Downregulatie van GABA-receptoren als reactie op benzodiazepinegebruik zou in theorie onthoudingsverschijnselen kunnen verklaren, ondanks inname van therapeutische doses. Interessant is dat receptordesensibilisatie waarschijnlijker is bij gebruik van kortwerkende benzodiazepinen met een hoge potentie (zoals alprazolam)

3.2. Risicofactoren

Hoewel het exacte mechanisme voor paradoxale reacties op benzodiazepinen onbekend is, is van bepaalde gedragingen en settings bekend dat ze geassocieerd worden met paradoxale reacties. De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van een atypische reactie op benzodiazepinen zijn leeftijd, genetische predispositie, alcoholgebruik in het verleden, hoge doses benzodiazepinen en psychiatrische of persoonlijkheidsstoornissen. De genetische risicofactoren van deze patiënte zijn onbekend, maar de hoge leeftijd van deze patiënte, de hoge doses benzodiazepinen (maximale dosis vier maal per dag plus extra doses naar behoefte), en de psychiatrische voorgeschiedenis met veel angsten, geven haar een verhoogd risico om slecht te reageren op benzodiazepinen. Ook de anticholinerge effecten van haar andere medicatie zouden een bijkomende factor kunnen zijn.

Zoals hierboven vermeld, zijn corticale verdunning en veranderingen in neurotransmitters voorgestelde oorzaken van paradoxale reacties. De patiënte heeft een aanzienlijke familiegeschiedenis van dementie en de ziekte van Alzheimer. Gezien deze familiegeschiedenis, haar hoge leeftijd en de waarnemingen van een verminderde cognitieve functie, is het waarschijnlijk dat zij een verdunde hersenschors heeft. Deze klinische observatie werd röntgenologisch bevestigd door een CT van het hoofd die een verminderde corticale massa toonde. De combinatie van leeftijdsgerelateerde corticale verdunning en benzodiazepine-geïnduceerde remming van de corticale functie zou een atypische respons bij deze patiënte waarschijnlijker kunnen maken. Evenzo wordt paradoxale respons op benzodiazepinen in verband gebracht met veranderde neurotransmitter niveaus, waaronder serotonine . Aangezien bij deze patiënte stemmingsstoornissen zijn vastgesteld, in het bijzonder een depressieve stoornis, is het waarschijnlijk dat haar serotoninespiegel lager is dan normaal. Gebaseerd op de grondgedachte achter bestaande theorieën die de pathofysiologie van paradoxale respons op benzodiazepinen verklaren, loopt deze patiënte een aanzienlijk verhoogd risico. Ook moet worden vermeld dat de voorgestelde mechanismen van atypische reacties op benzodiazepinen bijzonder waarschijnlijk zijn in geriatrische populaties.

3.3. Behandeling

De behandeling van paradoxale reacties op benzodiazepinen kan bestaan uit ondersteunende toediening van fysostigmine, flumazenil, en haloperidol . Fysostigmine is een acetylcholinesteraseremmer die de bloed-hersenbarrière passeert en de depressie van het centrale zenuwstelsel omkeert. Afgezien van deze effecten zou fysostigmine de paradoxale reactie op benzodiazepinen verbeteren via een niet-specifiek anti-epileptisch effect. Flumazenil antagoniseert de benzodiazepinereceptor en wordt klinisch gebruikt bij het omkeren van overdosering van benzodiazepinen. Bij pediatrische populaties is waargenomen dat het de symptomen van atypische reacties op benzodiazepinen verbetert. Tijdens haar klinische verloop werd de patiënte niet behandeld met fysostigmine of flumazenil. Van haloperidol, een antipsychoticum van de eerste generatie, wordt verondersteld dat het de atypische reacties op benzodiazepinen verbetert via dopaminereceptoren. Deze werking heeft een kalmerend effect op atypische responders op benzodiazepinen. De patiënte bleek tijdens haar klinisch beloop klinisch significant baat te hebben bij toediening van haloperidol.

In het geval van deze patiënte lijkt de factor die het meest succesvol was in het verminderen van de motorische agitatie een verlaging van de dosis alprazolam te zijn geweest. Uit het medisch dossier blijkt een relatief sterke temporele relatie tussen de dosis alprazolam en haar motorische agitatie.

De paradoxale reactie van deze patiënte op benzodiazepinen bemoeilijkte haar klinisch beloop en bracht het vermogen van het zorgteam om haar snel terug te brengen naar de uitgangssituatie in gevaar. Hoewel het staken van de benzodiazepinen haar emotionaliteit, rusteloosheid en motorische agitatie lijkt te hebben verminderd, bleef ze angstig en depressief.

Bij deze patiënte leidde de motorische agitatie ertoe dat het zorgteam verschillende klinische oorzaken onderzocht die geen verband hielden met haar inname van alprazolam. Deze alternatieve diagnoses omvatten akathisia, geactiveerde delirium, en anticholinerge bijwerkingen van medicatie. Interessant is dat het geven van de juiste klinische behandelingen voor akathisia en geactiveerde delirium haar symptomen niet duurzaam verbeterde; echter, het verlagen van haar dosis alprazolam zorgde voor zichtbare verlichting van veel van haar symptomen.

4. Conclusie

Tijdens het verloop van de behandeling van deze patiënt voor angst, verhoogde motorische agitatie, en depressie, vermoedden we verschillende oorzaken. Op verschillende momenten in de behandeling van de patiënte vermoedden wij een exacerbatie van angst, akathisie, een geagiteerd delier en anticholinergische reacties als oorzaak van haar symptomen. Gezien de temporele relatie tussen haar beloop en haar inname van benzodiazepinen, haar aanhoudende angst na het verdwijnen van de motorische agitatie, en de aanwezigheid van significante risicofactoren, zijn wij van mening dat paradoxale respons op benzodiazepinen de meest waarschijnlijke oorzaak is van de motorische agitatie, toegenomen agressiviteit, toegenomen spraakzaamheid, en subjectieve gevoelens van rusteloosheid van deze patiënte. Aangezien benzodiazepinen de serotonineoverdracht in het centrale zenuwstelsel kunnen verminderen, moet extra voorzichtigheid worden betracht bij het voorschrijven ervan aan patiënten met een depressieve stoornis.

Aangezien deze paradoxale reactie op benzodiazepinen ons vermogen belemmerde om de gewenste resultaten van onze patiënt voor het klinische verloop te bereiken, stellen wij voor dat de paradoxale reactie op benzodiazepinen wordt overwogen in de differentiële diagnose van verhoogde motorische activiteit, agressiviteit, en subjectieve rusteloosheid in de setting van geriatrisch benzodiazepinegebruik.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat zij geen belangenverstrengeling hebben.