9.6 Het epitheel als therapeutisch doelwit

Als centrale actor in de pathogenese van COPD is het epitheel een belangrijk doelwit voor een nieuwe COPD-behandeling. Het huidige therapeutische landschap voor COPD omvat geïnhaleerde bronchusverwijders, inhalatiecorticosteroïden (ICS), en orale PDE4-remmers. Van deze therapieën is aangetoond dat ze exacerbaties verminderen, de inspanningstolerantie verbeteren en de levenskwaliteit verhogen. Op het moment van schrijven is echter van geen van de bovengenoemde therapieën aangetoond dat zij de afname van de FEV1 of de mortaliteit verminderen. Het aanpakken van het disfunctionele epitheel en het beschermen van het epitheel tegen verdere beschadiging is een belangrijk onderdeel van het ontwikkelen van ziektemodificerende COPD-therapieën.

Global initiative for chronic obstructive lung disease treatment guidelines recommend long-acting bronchodilators as first-line maintenance therapy in COPD. Deze klasse van geneesmiddelen omvat β-receptor agonisten en muscarine receptor antagonisten. Hoewel het primaire werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen het stimuleren van de ontspanning van de gladde spieren van de luchtwegen is, is ook aangetoond dat zij secundaire effecten hebben op het epitheel zelf. In vitro veranderde de langwerkende beta-agonist salmeterol de menselijke bronchiale epitheliale respons op stimulatie met IL-4 en TNF-α, door de epitheliale productie van cytokinen en adhesiemoleculen te verminderen. Van momenteel gebruikte bronchusverwijders is ook aangetoond dat zij enige activiteit hebben in het moduleren van TGF-β-wegen. De TGF-β route heeft veel belangstelling gewekt als een therapeutisch doelwit voor COPD. Zoals hierboven beschreven, is activering van TGF-β integraal betrokken bij de ontwikkeling van kleine luchtwegaandoeningen en mucushypersecretie. Het gebruik van TGF-β remmers bij COPD is echter met voorzichtigheid benaderd omdat de nadelige effecten van TGF-β geassocieerde remodellering in de luchtwegen gecompenseerd kunnen worden door de gunstige effecten van TGF-β in de bescherming tegen emfyseem. Het is echter aangetoond dat zowel β-agonisten als muscarine-antagonisten de TGF-β-afhankelijke neutrofiele ontsteking verminderen. Bovendien werd aangetoond dat de β-agonist salmeterol het CFTR activeert dat disfunctioneel kan zijn in COPD. Dit effect werd geblokkeerd door verhoogde TGF-β activiteit, wat opnieuw wijst op een verder potentieel voordeel van TGF-β remming in combinatie met de huidige therapieën. Wat de vermindering van TGF-β-geassocieerde EMT betreft, is aangetoond dat muscarine-antagonisten op dit gebied werkzaam zijn. Meer recentelijk zijn macrolides antibiotica, zoals azithromycine, gebruikt bij patiënten met frequente exacerbatie , en naast ontstekingsremmende eigenschappen, kunnen deze ook een therapeutisch effect hebben, gedeeltelijk via vermindering van EMT en slijmproductie . Een andere steunpilaar in de therapie voor COPD zijn ICS. Glucocorticoïden werken ontstekingsremmend door de onderdrukking van pro-inflammatoire genen. Hoewel dit bij andere inflammatoire luchtwegaandoeningen, zoals astma, een zeer doeltreffende aanpak kan zijn, is het ontstekingsproces bij COPD grotendeels steroïd-resistent. Dit kan een verklaring zijn voor het uitblijven van ziektemodificatie door behandeling met steroïden. Gedeeltelijk wordt gedacht dat deze “steroïden-resistentie” secundair is aan oxidatieve stress-geïnduceerde reductie van HDAC2 via een fosfoinositide 3-kinase-d (PI3Kd) pathway. HDAC2 is een cruciaal deacetylase dat in reactie op glucocorticoïde receptorstimulatie in de kern werkt om de expressie van proinflammatoire doelgenen te verminderen. De HDAC2 niveaus nemen af naarmate COPD voortschrijdt en als reactie op een virus-geassocieerde exacerbatie. Deze verminderde werkzaamheid van HDAC2 kan gedeeltelijk ongedaan worden gemaakt door behandeling met bestaande therapieën. Theofylline, een fosfodiësterase (PDE)-remmer, wordt al meer dan 80 jaar bij de behandeling gebruikt en is wereldwijd nog steeds populair als bronchodilatator . Naast de PDE-remmende activiteit die bij hogere doses tot bronchodilatatie leidt, is van theofylline bij lagere doses aangetoond dat het PI3Kd remt op een PDE-onafhankelijke manier en daardoor de HDAC2-activiteit verhoogt. In een klein onderzoek werd aangetoond dat theofylline in lage doses, toegediend in combinatie met ICS in lage doses, ontstekingsindices vermindert en de FEV1 verhoogt bij een cohort van COPD-patiënten. Grotere studies zijn nu aan de gang om verder te evalueren of combinaties van steroïden en theofylline met lage doses een effectieve strategie zijn om glucocorticoïd-resistentie om te keren. De ontwikkeling van geneesmiddelen met PI3Kd-remmers is een actief ontwikkelingsgebied. Met deze therapie hoopt men dat door het omkeren van de ontstekingsbevorderende inactiviteit van HDAC2 het ingrijpende ontstekingsproces bij COPD kan worden verminderd en het vermogen van glucocorticoïden om dit proces te verstoren kan worden hersteld. Er zijn ook pogingen ondernomen om de ontstekingsroutes en de ontstekingsmediatoren die door het respiratoire epitheel worden uitgescheiden en geïnitieerd, rechtstreeks aan te pakken. Tot de gebieden waarop momenteel onderzoek wordt verricht om ze bij COPD aan te pakken behoren NF-κβ-remmers, p38 MAPK-remmers en JAK-remmers. Pogingen om verschillende cytokinen en chemokinen te blokkeren omvatten anti-TNF- en anti-I-1-therapie, die tot dusverre niet effectief zijn gebleken en/of worden gehinderd door ernstige bijwerkingen, en remming van de neutrofiele chemokinereceptor CXCR2.

Naast pogingen om de TGF-β-geassocieerde remodellering van de luchtwegen te verminderen, zijn er ook een aantal andere gebieden van onderzoek naar pathways die de remodellering van de kleine luchtwegen en de hypersecretie van slijm kunnen verminderen. De EGFR-route is uitgebreid onderzocht wat betreft de rol van EGFR bij hypersecretie van slijm. Er zijn proeven gedaan met remming van EGFR, maar helaas werden deze beperkt door bijwerkingen bij de doses die effectief waren in het verminderen van de slijmafscheiding. PPAR-γ agonisten, zoals rosiglitazone, zijn momenteel goedgekeurd voor gebruik bij diabetes en zijn veelbelovend gebleken voor gebruik bij COPD . Van deze middelen is aangetoond dat ze de slijmsecretie verminderen, de fibrose verminderen in een door bleomycine geïnduceerd longletselmodel, en ze hebben ook veelbelovende ontstekingsremmende effecten. Hoewel deze geneesmiddelen nog niet zijn getest bij COPD, bieden zij een opwindende mogelijkheid bij deze ziekte.