Het leven hangt af van het vermogen van een organisme om zijn omgeving correct in te schatten en daarop te reageren. Zo maken trekvogels gebruik van signalen uit de omgeving, zoals temperatuur en zonlicht, om te weten wanneer het tijd is om naar een andere plek te gaan. Als deze signalen niet op de juiste wijze worden herkend en/of beantwoord, leidt dit uiteindelijk tot de dood door blootstelling aan kou en honger.

Ontwikkelend onderzoek toont aan dat het zintuiglijk systeem niet slechts de status van de omgeving rapporteert. Integendeel, de signalen zelf kunnen belangrijke effecten hebben op de gezondheid en levensduur van het organisme. In de worm Caenorhabditis elegans, functionele manipulatie van discrete sensorische neuronen veroorzaakt verschillende effecten op de levensduur.1,2 Latere studies uitgevoerd met behulp van de fruitvlieg Drosophila melanogaster niet alleen vastgesteld dat de effecten van het manipuleren van het zintuiglijke systeem op de levensduur evolutionair geconserveerd, maar ook geïdentificeerd een repertoire van sensorische signalen die een directe impact op veroudering hebben. Genetische manipulaties die vliegen breed anosmisch maken veroorzaakten significante toenames in levensduur.3 Voedsel signalen, zoals zoete (via de receptor Gr5a) of bittere (via de receptor Gr66a) smaken, hadden tegengestelde, maar significante effecten op de levensduur.4 Verwijdering van water sensing via de water receptor Ppk28 veroorzaakte significante toenames in zowel het vetgehalte als de levensduur.5 Verlies van het vermogen om gevaar signalen te voelen via de CO2 receptor, Gr63a, resulteerde ook in significant verhoogde vetgehalten en in een verlengde levensduur.6 Omgekeerd veroorzaakten feromonale signalen, waargenomen in mannelijke vliegen via de receptor Ppk23, een aanzienlijke daling van het vetgehalte en de levensduur.7

Terwijl we de soorten omgevingssignalen beginnen te begrijpen die een aanzienlijke invloed hebben op de gezondheid en de levensduur, blijven de mechanismen waarmee een paar specifieke sensorische neuronen de levensduur van cellen en weefsels in het hele dier beïnvloeden slecht begrepen. Neurotransmitter afgifte is waarschijnlijk betrokken bij dit proces, omdat deze moleculen verantwoordelijk zijn voor directe communicatie tussen naburige neuronen, het verspreiden van zintuiglijke informatie van de eerste plaats van zintuiglijke stimulatie tot diepere regio’s van het zenuwstelsel. Een goed begrip van welke neurotransmitters belangrijk zijn bij het overbrengen van langlevendheidssignalen van sensorische neuronen kan aanwijzingen geven over de soorten neurale circuits die kritisch zijn voor het controleren van de levensduur. Bij C. elegans vertoonden serotonine receptor mutanten significante veranderingen in levensduur.8 Overexpressie van BAS-1 (een dopa decarboxylase verantwoordelijk voor de synthese van zowel serotonine als dopamine) in serotonerge neuronen leidde tot verbeterde gedragsprestaties met de leeftijd en een verhoogde totale levensduur van de wormen.9 Een afzonderlijke studie toonde aan dat de levensduur bij C. elegans kan worden verlengd door adrenoceptor, histamine, serotonine, dopamine, of octopamine signalering farmacologisch te wijzigen.10-12 Dopamine is ook betrokken bij de levensduur van zoogdieren; muizen die het geneesmiddel levodopa (L-DOPA) toegediend kregen, waarvan verwacht wordt dat het de dopamineniveaus versterkt, leefden aanzienlijk langer (tot 50% langer),13 terwijl mutanten van Dopamine Receptor 4 (DRD4) een verminderde levensduur vertoonden wanneer de dieren in een verrijkte omgeving werden gehouden.14 Interessant is dat het 7R allel van DRD4 bij mensen geassocieerd is met een langere levensduur.14 Kennis van de soorten neurale transmissie en de specifieke neurotransmitters die betrokken zijn bij de verspreiding van “langlevendheidssignalen” kan helpen bij het identificeren van doelmoleculen voor de ontwikkeling van therapieën die de voordelen van zintuiglijke waarneming maximaliseren.

Naast neurotransmitters, die verantwoordelijk zijn voor de communicatie over korte afstanden tussen neuronen, is het van belang om de moleculen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de verspreiding van zintuiglijke informatie door bredere neuronale en cellulaire netwerken die van invloed zijn op het verouderingsproces. Een kandidaat neuropeptide dat deze rol lijkt te vervullen is neuropeptide F (NPF). Wanneer mannelijke vliegen werden blootgesteld aan vrouwelijke feromonen, werden de niveaus van NPF mRNA en eiwit verhoogd in de hersenen (Fig. 1).7 Bovendien, silencing van NPF-expresserende neuronen maakte mannelijke vliegen ongevoelig voor de effecten van vrouwelijke feromonen.7 Samen deze gegevens suggereren dat NPF kan een belangrijke molecule in het overbrengen van een of meer zintuiglijke signalen aan verschillende neuronale populaties binnen het zenuwstelsel of zelfs naar andere doelweefsels, zoals de darm.15 De homoloog van NPF bij zoogdieren, neuropeptide Y (NPY) genaamd, speelt ook een belangrijke rol bij verschillende fysiologische resultaten zoals voeding, metabolisme, voortplanting en stress.16 Een tweede neuropeptide dat betrokken is bij de overdracht van sensorische informatie tussen weefsels is het glucagon-like adipokinetic hormone (AKH). Ablatie van de water-sensing receptor ppk28 verhoogde AKH niveaus in D. melanogaster, terwijl mutatie van de AKH receptor ppk28-gemedieerde levensduurverlenging teniet deed, wat een rol impliceert voor AKH in water sensing en een potentieel verband legt tussen dit peptide hormoon en veroudering.5 Belangrijk is dat FOXO, een transcriptiefactor in de insuline-signaleringsroute waarvan bekend is dat hij de levensduur beïnvloedt bij verschillende diersoorten, ook vereist is voor ppk28 functieverlies om de levensduur te verlengen. Hoewel de specifieke signalen en/of de neuronale circuits van de ene soort niet direct vertaalbaar zijn naar een andere soort, zijn de manieren waarop het zintuiglijke systeem belangrijke fysiologische veranderingen orkestreert in complexe uitkomsten, zoals veroudering, waarschijnlijk geconserveerd over de soorten heen. Nieuw bewijs ondersteunt deze opvatting; zintuiglijke verstoringen in muizen, vergelijkbaar met wat is aangetoond in wormen en vliegen, aanzienlijk hun levensduur verlengd en bevorderd meer “jeugdige” fysiologie en gedrag.17

Blootstelling aan feromonen verhoogt het NPF-niveau in de hersenen van volwassen vliegen. Hersenen geïsoleerd uit volwassen mannelijke vliegen blootgesteld aan ofwel (A) controle mannetjes of (B) mannetjes genetisch gemanipuleerd tot vrouwelijke feromonen uit te drukken werden immunokleurstoffen tegen NPF (geel) en de nc82 neuronale cel marker (blauw). (C) Kwantificering van de totale NPF-fluorescentie. De totale NPF immunokleuring genormaliseerd naar nc82 gebied (n = 7 voor mannelijke volwassen hersenen monsters blootgesteld aan mannelijke vliegen; n = 6 voor mannelijke volwassen hersenen monsters blootgesteld aan gefeminiseerde mannetjes; p = 0,058 zoals gemeten door Student’s t-test). De NPF antilichaam gebruikt in dit experiment werd vriendelijk ter beschikking gesteld door Ping Shen.

Wat zijn de implicaties die kunnen worden gemaakt van ons huidige begrip van het effect van zintuiglijke systemen op organismale fysiologie? Ten eerste, en misschien wel het meest voor de hand liggend, kunnen zintuiglijke ervaringen meer significante effecten hebben op de menselijke gezondheid dan men zich op dit moment realiseert. Dit kan worden afgeleid uit het feit dat zintuiglijke manipulaties bij soorten die in evolutionaire tijd miljoenen jaren van elkaar verwijderd zijn, even dramatische effecten hebben op de gezondheid en de levensduur, wat opnieuw bevestigt dat de effecten van zintuiglijke waarneming op de fysiologie van het organisme evolutionair geconserveerd zijn. Welke specifieke sensorische signalen relevant zijn voor ons, hoe ze geïntegreerd worden, en op welke manier ze onze gezondheid en levensduur beïnvloeden, moet nog onderzocht worden. Ten tweede blijkt uit gegevens van ons laboratorium dat de perceptie van één zintuig leidt tot een drastische down-regulatie van de expressie van genen die betrokken zijn bij de perceptie van andere, schijnbaar ongelijksoortige omgevingscues.7 Deze observatie suggereert de hypothese dat organismen mechanismen hebben geëvolueerd om hun gevoeligheid voor een bepaalde hoeveelheid omgevingsinput(s) te moduleren in reactie op de perceptie van andere. Zintuiglijke overbelasting kan daarom contraproductief zijn, of zelfs stress veroorzaken. Het zal daarom interessant zijn om te testen of het blootstellen van een organisme aan een bepaald type omgevingscue zijn vermogen wijzigt om andere typen omgevingscues te detecteren of er een geschikte fysiologische respons op te geven, zoals zou worden voorspeld door onze RNA-sequencing gegevens.7 Ten derde kunnen de effecten van feromoonwaarneming een directe invloed hebben op de evolutionaire dynamiek. Terwijl onze recente werk toont aan dat feromoon waarneming van het andere geslacht aanzienlijk verkort vliegen levensduur, hebben we ook geconstateerd dat paring na feromoon blootstelling gedeeltelijk de feromoon-geïnduceerde levensduur effecten.7 Dus, zwakkere mannetjes die zin vrouwtjes, maar zijn niet toegestaan om te paren hebben meer kans om eerder te sterven dan sterkere mannetjes die met succes paren. Misschien is dit een mechanisme waarmee vrouwtjes mannetjes manipuleren om de kans op paren met robuustere mannetjes te vergroten, en er zo voor te zorgen dat de “sterkste genen” worden opgenomen in toekomstige generaties.18 Tenslotte heeft ons laboratorium aangetoond dat pathways die belangrijk zijn voor het moduleren van veroudering in een organisme, zoals insuline en target of rapamycin signalering, ook de feromoonproductie en de algehele aantrekkelijkheid kunnen beïnvloeden.19,20 Het is daarom aannemelijk dat het zintuiglijk systeem een kanaal kan zijn waardoor het genoom van het ene individu de gezondheid en levensduur van een ander individu kan beïnvloeden.7