Reden voor plaatsing: Diane-35, een oraal anticonceptivum met anti-androgene eigenschappen, is sterk in de markt gezet bij jonge vrouwen1 en de verkoop ervan is in Canada alleen al tussen 2000 en 2001 met 45% gestegen.2 Veel artsen zijn zich echter wellicht niet bewust van de bezorgdheid over het veiligheidsprofiel van het middel3 en het feit dat het niet is goedgekeurd voor gebruik als uitsluitend oraal anticonceptivum.4 Het Britse Comité voor de veiligheid van geneesmiddelen heeft onlangs een waarschuwing afgegeven voor het risico van veneuze trombo-embolie,5 die eind december 2002 woordelijk werd herhaald door Health Canada.
Het geneesmiddel: Diane-35, dat ethinylestradiol (35 μg) en cyproteronacetaat (2 mg) bevat, zorgt voor effectieve anticonceptie, maar is niet als zodanig geïndiceerd.4 Cyproteronacetaat heeft een anti-androgeenwerking die deels het gevolg is van de blokkade van androgeenreceptoren, en Diane-35 is alleen goedgekeurd als behandeling voor androgeengevoelige huidaandoeningen, waaronder hirsutisme en ernstige acne die niet reageert op orale antibioticatherapie.4 De behandeling met Diane-35 moet 3-4 menstruatiecycli worden gestopt nadat de huidaandoening van de vrouw is verdwenen.4,5 Sinds er in de jaren zestig voor het eerst gevallen van veneuze trombo-embolie werden gemeld bij vrouwen die orale combinatie-anticonceptiva gebruikten, zijn er preparaten ontwikkeld met lagere doses oestrogeen (meestal 30-40 μg ethinylestradiol, vergeleken met > 50 μg oorspronkelijk) en verschillende progestageencomponenten.6 De laag-oestrogene preparaten worden in verband gebracht met lagere percentages veneuze trombose, maar zij dragen nog steeds risico’s van veneuze trombo-embolie in zich die kennelijk verband houden met hun progestageencomponent. Zogenaamde “derde-generatieprogestagenen” (bv. desogestrel) worden in verband gebracht met ongeveer het dubbele risico van veneuze trombose dan de eerste-generatieprogestagenen (norethindrone) of de tweede-generatieprogestagenen (levonorgestrel)7,8,9 , hoewel het verband controversieel is.10 Uit een Deens onderzoek bleek geen verschil in het risico op veneuze trombo-embolie tussen levonorgestrel- en cyproterongebruiksters;11 een groot case-controlonderzoek bij bijna 100 000 vrouwen in het Verenigd Koninkrijk toonde echter aan dat vrouwen die orale anticonceptiva met cyproteron gebruikten, viermaal zoveel kans hadden op veneuze trombo-embolie als vrouwen die levonorgestrelcombinaties gebruikten.3 Wat fatale longembolie betreft, bleek uit een case-controlstudie in Nieuw-Zeeland dat in vergelijking met vrouwen die geen orale anticonceptiva gebruikten, de aangepaste odds ratio 17,6 (95% betrouwbaarheidsinterval 2,7-113) was bij vrouwen die cyproteronacetaat gebruikten, 5,1 (95% CI 1,2-21,4) bij levonorgestrel-gebruiksters en 14,9 (95% CI 3,5-64,3) bij desogestrel- of gestodene-gebruiksters.12
Gebruiksters van orale anticonceptiva met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie zijn onder meer obesitas7 en vrouwen met prothrombotische mutaties (dragers van factor V Leiden hebben een 35-maal hoger risico dan vrouwen zonder deze mutatie).6 In hoeverre andere risicofactoren voor veneuze trombose (letsel, immobiliteit, postoperatieve status of postpartum status) van invloed zijn op het risico dat samenhangt met orale anticonceptiva, is onbekend. Tabel 1 geeft een overzicht van verschillende schattingen van het risico op niet-fatale veneuze trombo-embolie. In tegenstelling tot arteriële trombose,16 lijkt het risico op veneuze trombose bij gebruiksters van anticonceptiemiddelen niet te worden beïnvloed door de leeftijd van de vrouw, de voorgeschiedenis van hypertensie of de rookstatus.7 Veneuze trombose ontwikkelt zich bij vrouwen die combinatie orale anticonceptiva gebruiken meestal binnen het eerste jaar na het starten van het middel.17
Tabel 1
Wat te doen: Diane-35 moet worden gereserveerd voor tijdelijk gebruik bij vrouwen met ernstige acne en mag niet uitsluitend worden gebruikt als oraal anticonceptivum. Alle vrouwen die combinatie orale anticonceptiva gebruiken lopen risico op veneuze trombo-embolie en moeten worden geïnformeerd over deze zeldzame maar mogelijk ernstige bijwerking, vooral als ze Diane-35 gebruiken. Het is duidelijk dat voorzichtigheid, en geen paniek, geboden is. Als bijvoorbeeld 2220 vrouwen gedurende 1 jaar van Diane-35 zouden overstappen op een oraal levonorgestrel anticonceptivum, zou dat 1 geval van niet-fatale veneuze trombo-embolie voorkomen. Artsen moeten overwegen om Diane-35 niet voor te schrijven aan vrouwen met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (vooral vrouwen met pro-trombotische mutaties), terwijl ze erkennen dat een dergelijke benadering van het voorkomen van veneuze trombose beperkt wordt door het feit dat de meeste veneuze trombotische voorvallen echt idiopathisch zijn (d.w.z. dat de vrouwen geen klinisch herkenbare risicofactoren hebben).6
Eric Wooltorton CMAJ