Post infectieuze artritis

Post infectieuze artritis wordt gedefinieerd als artritis die ontstaat tijdens of kort na een infectie elders in het lichaam, maar waarbij de micro-organismen niet uit het gewricht kunnen worden teruggevonden .

De klassieke ziekteverwekkers die zijn beschreven in verband met postinfectieuze artritis bij jonge kinderen zijn enterische ziekteverwekkers: Salmonella, Shigella, Campylobacter en Yersinia. Chlamydia trachomatis is een genitale ziekteverwekker, waarvan ook bekend is dat hij deze aandoening kan veroorzaken. Wanneer deze ziekteverwekkers betrokken zijn, wordt de artritis “Reactieve Artritis” (ReA) genoemd. Patiënten met ReA zijn vaak positief voor HLA-B27, en het klinisch beeld lijkt op dat van andere spondyloartropathieën.

Andere infecties en postinfectieuze artritiden worden veroorzaakt door virale infecties (vooral rodehond, bof, hepatitis B en parvovirus), Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia pneumonia, Neisseria gonorrhea, en vaccinaties met sommige van de levende vaccins. Post-infectieuze artritis gerelateerd aan β-hemolytische groep A streptokokken (GAS) is de focus van dit artikel.

Streptokokken post-infectieuze artritis

De klassieke aandoening gerelateerd aan artritis na keelinfecties met GAS is acute reumatische koorts (ARF). De diagnose ARF wordt grotendeels op klinische gronden gesteld. De eerste beschrijving van de klinische verschijnselen, nu bekend als de “Jones criteria”, werd gepubliceerd door Jones in 1944 en het laatst herzien in 1992. Tot de voornaamste criteria (tabel 1) behoren carditis, polyartritis, chorea, erythema marginatum en subcutane nodules. Tot de minder belangrijke criteria behoren artralgie (die alleen wordt meegerekend als er geen artritis aanwezig is), koorts, verhoogde acute fasereactanten en een elektrocardiogram dat een verlengd PR-interval vertoont. Indien ondersteund door bewijs van een voorafgaande GAS-infectie, is de aanwezigheid van twee belangrijke manifestaties of van één belangrijke en twee minder belangrijke manifestaties een aanwijzing voor een hoge waarschijnlijkheid van ARF .

Sinds 1959 zijn er meldingen van patiënten die zich presenteren met GAS postinfectieuze artritis en niet voldoen aan de klassieke Jones-criteria . Deze aandoening wordt aangeduid als post-streptokokken reactieve artritis (PSRA). De vraag of PSRA een andere entiteit is dan ARF is nog niet volledig beantwoord. Er zijn enkele meldingen van carditis die zich ontwikkelt na PSRA, wat suggereert dat PSRA deel zou kunnen uitmaken van het spectrum van ARF. Aangezien er echter aanzienlijke klinische, immunologische en genetische verschillen zijn tussen PSRA en ARF, geloven wij dat PSRA een aparte entiteit is. Dit artikel geeft een overzicht van PSRA en de belangrijkste factoren die PSRA van ARF onderscheiden.

Demografische kenmerken van PSRA

De leeftijdsverdeling van PSRA lijkt bimodaal te zijn, met een piek op de leeftijd van 8-14 jaar en een piek op de leeftijd van 21-37 jaar. ARF daarentegen heeft een enkele piekincidentie op de kinderleeftijd rond 12 jaar, en ReA heeft een enkele piekincidentie op de leeftijd van 27-34 jaar. Beide geslachten worden evenveel getroffen, in alle leeftijdsgroepen.

Klinische kenmerken van PSRA

Begin van de ziekte in relatie tot keelinfectie

Patiënten met zowel PSRA als ARF hebben artritis die volgt op een symptoomvrij interval na een episode van GAS faryngitis/tonsilitis. Bij ARF treedt artritis meestal op 10-28 dagen na de GAS faryngitis terwijl bij PSRA artritis verschijnt na een kortere “incubatie” periode, ongeveer 7-10 dagen na de infectie. Simonini et al. beschreven 52 pediatrische PSRA-patiënten, bij wie de artritis 4-12 dagen na de faryngitis verscheen.

Gewrichtsbetrokkenheid (tabel 2)

PSRA-artritis is additief en persistent, en kan grote gewrichten, kleine gewrichten, of het axiale skelet betreffen. Bij ARF is de artritis migrerend en voorbijgaand, en betreft meestal de grote gewrichten (betrokkenheid van kleine en axiale gewrichten kan voorkomen, maar is zeldzaam). In een studie van Barash et al. werden 159 pediatrische PSRA-patiënten vergeleken met 68 ARF-patiënten. Negenenzeventig procent van de ARF patiënten had migrerende artritis vergeleken met 33% van de PSRA patiënten, en 40% had symmetrische artritis in de ARF groep vergeleken met 22% in de PSRA groep. In een andere serie, van Bemmel et al. beschreven 60 volwassen patiënten met PSRA . Kleine gewrichten waren betrokken bij 23% van de patiënten; grote gewrichten waren betrokken bij 58%, en beide soorten gewrichten bij 18%. Symmetrische distributie werd gevonden in 60%. Betrokkenheid van de gewrichten van de bovenste ledematen werd gevonden in 18%, van de onderste ledematen in 50% en van beide in 32%. Risse et al. beschreven 21 pediatrische patiënten met PSRA van wie 57% heupartritis had en 43% knie- en/of enkelartritis; 95% had monoartritis en 5% oligoartritis . Bij alle patiënten was de artritis niet migrerend. In het cohort van Simonini et al. werd monoartritis waarbij één groot gewricht betrokken was gevonden bij 19 kinderen en artritis waarbij 2 of 3 gewrichten betrokken waren bij 29 . Zevenendertig kinderen hadden niet-migrerende artritis.

Mackie et al. voerden een systematische zoekactie uit op Medline en hanteerden daarbij strikte inclusiecriteria. Zij identificeerden 188 gevallen van PSRA die tussen 1982-2002 in de literatuur waren gepubliceerd, zowel bij volwassenen als bij kinderen. Tweeëntachtig procent had niet-migrerende artritis, 23% monoartritis, 37% oligoartritis, en 37% polyartritis. Eenenveertig procent had symmetrische artritis. De meest betrokken gewrichten waren de knie, enkel, pols en heup. Negen patiënten hadden tenosynovitis.

Laboratorium markers van ontsteking

Respons op behandeling en recidief

De artritis van ARF reageert dramatisch op acetylsalicylzuur of NSAID’s zoals naproxen. Daarentegen is de respons bij PSRA veel bescheidener. Barash et al. meldden dat de artritis na behandeling bij ARF-patiënten gemiddeld na 2,2 dagen was opgelost, vergeleken met 6,9 dagen in de PSRA-groep. Terugval trad op in 7% van de ARF groep vergeleken met 21% van de PSRA groep. van Bemmel et al. beschreven dat gewrichtssymptomen gemiddeld 9.7 weken duurden in zijn volwassen PSRA cohort . In het cohort van Risse et al. had 33% van de PSRA patiënten nog steeds actieve artritis na 6 weken follow-up , terwijl Simonini et al. de gemiddelde duur tot oplossing van de symptomen 54 dagen was. Sommige patiënten kunnen baat hebben bij behandeling met corticosteroïden in de acute fase.

Diagnose van PSRA

Ayoub et at stelden de volgende diagnostische criteria voor :

1. Acute artritis, symmetrisch of asymmetrisch, meestal niet-migrerend, die elk gewricht kan aantasten en persistent of recurrent is. In het beste geval reageert de artritis slecht op salicylaten of NSAID’s.

2. Aanwijzingen voor een voorafgaande GAS-infectie.

3. Het niet voldoen aan de gemodificeerde Jones-criteria voor de diagnose ARF.

Recentelijk stelden Barash et al. een regressie-wiskundige formule voor op basis van vier significante diagnostische discriminatoren om ARF van PSRA te onderscheiden :

-1.568 + 0,015 × ESR + 0,02 × CRP – 0,162 × dagen tot oplossing van gewrichtssymptomen – 2,04 × terugkeer van gewrichtssymptomen (ja = 1, nee = 0)

Als het resultaat groter is dan 0, wordt de patiënt geclassificeerd als iemand met ARF; anders wordt de patiënt geclassificeerd als iemand met PSRA. De sensitiviteit van deze formule was 79% en de specificiteit 87,5% voor een correcte classificatie van PSRA.

Diagnose van antecedente Streptokokkeninfectie

Om PSRA te diagnosticeren is bewijs van een eerdere GAS-infectie nodig. Microbiologische bevestiging kan worden verkregen door een keelkweek of een snelle antigeendetectietest (RADT). Zowel keelkweek als RADT kunnen echter geen onderscheid maken tussen een echte GAS-infectie en een dragerschap, dat bij maar liefst 15% van de schoolgaande kinderen kan worden aangetroffen.

Serologische tests zijn een andere manier om een recente GAS-infectie te bevestigen. Verhoogde of toenemende anti-streptokokken antistoffen zijn van waarde bij het identificeren van een voorafgaande GAS-infectie bij een patiënt die verdacht wordt van het hebben van PSRA. De meest gebruikte en in de handel verkrijgbare antilichaamtesten zijn anti-streptolysine O (ASLO) en anti-deoxyribonuclease B (anti-DNase-B).

ASLO-titers beginnen ongeveer 1 week te stijgen, en bereiken een piek 3 tot 6 weken na de initiële GAS-infectie. Anti-DNase-B-titers beginnen 1-2 weken te stijgen en bereiken een piek 6-8 weken na de infectie. Verhoogde titers voor beide tests kunnen nog maanden of zelfs jaren na de GAS-infectie aanhouden.

Een probleem bij het gebruik van anti-streptokokken antistoftiters bij het vaststellen van een voorafgaande GAS-infectie in de pediatrische populatie is dat de normale niveaus van deze antistoffen hoger zijn bij schoolgaande kinderen dan bij volwassenen. Het is nog steeds niet duidelijk welke afkapwaarde van anti-streptokokken antistoffen als diagnostisch kan worden beschouwd voor een GAS infectie bij kinderen. De cutoff-waarden van ASLO variëren van 300-800 IE/ml en 200-800 IE/ml voor anti-DNase-B. Sommige studies hebben geëist dat titers een significante longitudinale verandering vertonen. Jansen et al. eisten bijvoorbeeld een stijging van 26% in ASLO-titers, en 14% in anti-DNase-B titers voor inclusie in het studiecohort.

Er werd gesuggereerd dat niveaus groter dan 2 standaardafwijkingen van de lokale laboratoriumnormen, of een tweevoudige stijging van de ASLO-titer 2-3 weken na de eerste test, recente streptokokkeninfectie bevestigen.

Hoewel GAS de belangrijkste ziekteverwekker is die PSRA veroorzaakt, zijn andere niet groep A streptokokken (NGAS), inclusief groepen C en G, ook in verband gebracht met PSRA . Jansen et al. stelden voor een onderscheid te maken tussen GAS- en NGAS-infectie bij PSRA-patiënten aan de hand van een ASLO/anti-DNase-B-ratio die 4-10 weken na een keelinfectie wordt verkregen. Een ratio kleiner dan 1,4 wijst op GAS als oorzaak, terwijl een ratio groter dan 1,5 wijst op NGAS-geïnduceerde PSRA.

Genetische markers in PSRA

Er zijn verschillende tegenstrijdige studies over de associatie van ARF en PSRA met klasse II HLA-DR antigenen. Ahmed et al. vonden een verhoogde frequentie van HLA DRB1*01 bij patiënten met PSRA vergeleken met gezonde controles en patiënten met ARF . Bij patiënten met ARF was er een verhoogde frequentie van het HLA DRB1*16 allel in vergelijking met controlepersonen. Deze associatie kan erop wijzen dat de etiologie van PSRA, net als van ARF, verband kan houden met de overerving van bepaalde klasse II HLA-allelen. Simonini et al. vonden daarentegen geen significante verschillen in frequentie van diverse HLA DRB1 allelen (waaronder DRB1*01 en 16) tussen 25 patiënten met ARF, 34 met PSRA en gezonde controles.

In een studie van Israëlische patiënten vonden Harel et al. een significant hoger percentage B-cellen die het D8/17 antigeen tot expressie brengen bij patiënten met een voorgeschiedenis van ARF dan bij controlepersonen. Later onderzocht dezelfde groep de aanwezigheid van D8/17 alloantigen op B-cellen van patiënten met PSRA in vergelijking met controlepersonen. Er was een klein maar significant verschil tussen de expressie van het antigeen in patiënten met PSRA en controlepersonen, maar met significante overlap in de 2 groepen. Bovendien was er een zwakke negatieve correlatie tussen het percentage D8/17 positieve cellen en de tijd die was verstreken na de diagnose. Daarom is het niet duidelijk of deze alloantigenexpressie werkelijk een genetische marker is of wordt geïnduceerd en gereguleerd door de infectie.

Carditis in PSRA

Er zijn tegenstrijdige rapporten over de betrokkenheid van het hart bij PSRA. De Cunto et al. beschreven 12 pediatrische patiënten die werden gediagnosticeerd met PSRA . Eén van de patiënten in de groep ontwikkelde 18 maanden na de eerste episode klassieke ARF met valvulitis. Evenzo beschreven Ahmed et al. 25 pediatrische PSRA patiënten, van wie één carditis ontwikkelde 9 maanden na het begin van de artritis . In een retrospectieve studie beschreven Moorthy et al. 40 pediatrische patiënten met PSRA . Bij aanvang had 18% (n = 7) een bevinding op het echocardiogram zoals milde mitralis- en/of aorta-insufficiëntie, of mitralisklepprolaps, 2 patiënten met een normaal echocardiogram bij aanvang hebben mogelijk bevindingen ontwikkeld na 12 maanden follow-up (linkerventrikel systolische disfunctie, mitralis-, tricuspidalis- en pulmonale insufficiëntie). Er zijn andere case reports en een kleine serie van carditis bij PSRA patiënten .

In tegenstelling, JM van Bemmel beschreef onlangs 60 volwassen patiënten gediagnosticeerd met PSRA die niet werden behandeld met antibiotische profylaxe . Na een mediane follow-up van 8,9 jaar was er geen verhoogd risico op valvulaire hartziekten in vergelijking met de controlegroep.

Op vergelijkbare wijze beschreef Simonini 52 kinderen met PSRA; allen werden behandeld met antibiotische profylaxe gedurende een jaar . Na een mediane follow-up van 8 jaar ontwikkelde geen van de patiënten klinische of echocardiografische aanwijzingen van valvulaire ziekte of betrokkenheid van het hart.

Barash et al. beschreven 152 pediatrische PSRA-patiënten, van wie geen enkele carditis ontwikkelde bij follow-up . Ondanks de Jones-criteria, waarin alleen fysieke bevindingen van carditis als een belangrijk diagnostisch criterium worden besproken, moeten alle kinderen met verdenking op ARF of PSRA een echocardiogram ondergaan als onderdeel van hun work-up.

Antibiotische profylaxe bij PSRA

Bij ARF wordt langdurige secundaire antibiotische profylaxe aanbevolen. Bijgevolg rijst de vraag naar secundaire profylaxe bij patiënten met PSRA. De wetenschappelijke verklaring van de American Heart Association (AHA) van 2009 beveelt aan dat patiënten met PSRA gedurende enkele maanden zorgvuldig moeten worden geobserveerd op klinische aanwijzingen van carditis . Zij stellen voor om secundaire profylaxe te geven tot een jaar na het begin van de symptomen en te stoppen als er geen aanwijzingen zijn voor carditis. Als een hartklepaandoening wordt vastgesteld, moet de patiënt worden geclassificeerd als een patiënt met ARF en moet hij doorgaan met het geven van secundaire profylaxe. De doeltreffendheid van deze strategie is echter niet goed vastgesteld. Het niveau van bewijs (LOE) voor deze aanbeveling is C – “only consensus opinion of experts, case studies, or standard of care”, en IIb -usefulness/efficacy- less well established by evidence/opinion.

Terug naar de casussen

Geval 1

De jongen presenteert zich met additieve artritis met klinische en serologische aanwijzingen voor een eerdere streptokokkeninfectie, maar voldoet niet aan de Jones-criteria. De waarschijnlijke diagnose is PSRA. In overeenstemming met de aanbevelingen van de AHA moet de jongen klinisch en met een echocardiogram worden beoordeeld op tekenen van carditis en een jaar lang profylactisch met antibiotica worden behandeld. Na een jaar behandeling moet de jongen opnieuw worden geëvalueerd op tekenen van carditis. Als carditis niet wordt waargenomen, moet de antibiotische profylaxe worden gestaakt.

Geval 2

In dit geval presenteert het meisje zich aanvankelijk met koorts en monoartritis. Het belangrijkste wat moet worden uitgesloten is septische artritis, en een synoviale vloeistof aspiratie moet worden gedaan, en antibiotische behandeling gestart. Later werd haar artritis migrerend. Zij voldeed dus aan de Jones-criteria voor de diagnose ARF met één belangrijk (migrerende artritis) en twee minder belangrijke (koorts en verhoogde ESR) criteria. In overeenstemming met de aanbevelingen van de AHA moet het meisje beginnen met langdurige secundaire antibioticaprofylaxe.

Geval 3

In dit geval presenteert het meisje zich met reactieve artritis, zonder duidelijke aanwijzingen voor streptokokkeninfectie. Het meisje had geen klinische tonsillitis, en het baseren van de diagnose PSRA op een enkele ASLO-waarde is problematisch. Ze moet worden geëvalueerd op klinische en echocardiografische tekenen van carditis, en ASLO meting moet worden herhaald in 2-4 weken. Als de ASLO-titers een stijging laten zien, moet ze worden behandeld zoals in geval 1. Als de ASLO-titers niet stijgen, heeft ze waarschijnlijk geen PSRA en is antibioticaprofylaxe volgens ons niet gerechtvaardigd.