Abstract
Doel. Evaluatie van de klinische risicofactoren die van invloed zijn op de algehele overleving van patiënten met duodenaal adenocarcinoom na potentieel curatieve resectie. Methoden. Een serie van 201 patiënten met primair duodenaal adenocarcinoom die van 1999 tot 2014 een operatie ondergingen in het Chinese Medical Academic Cancer Hospital werden bestudeerd door retrospectief kaartonderzoek en daaropvolgende telefonische follow-up. Resultaten. Resectiechirurgie werd uitgevoerd bij 138 van de 201 patiënten in een poging tot curatieve behandeling, terwijl 63 patiënten werden behandeld met palliatieve chirurgie. De mediane overleving van patiënten die een resectie-operatie ondergingen was 57 maanden, terwijl die van patiënten die palliatieve chirurgie ondergingen korter was, 7 maanden (). Voor patiënten die een radicale resectie ondergingen, waren de totale 1-, 3-, en 5-jaars overlevingspercentages respectievelijk 87,3, 59,1, en 44,1%. Multivariate Cox regressie analyse toonde aan dat lymfekliermetastase (HR 31,76, 2,14 tot 470,8; ) en vasculaire invasie (HR 3,75, 1,24 tot 11,38; ) onafhankelijke prognostische factoren waren die negatief geassocieerd waren met overleving bij patiënten die curatieve resectie ondergingen. Er was geen verschil in overleving tussen de groepen behandeld door de pancreaticoduodenectomie () en beperkte resectie () voor vroeg-stadium duodenaal adenocarcinoom (). Conclusies. Duodenaal adenocarcinoom is een zeldzame ziekte. Curatieve resectie is de beste behandeling voor geschikte patiënten. Lymfekliermetastasen en vasculaire invasie zijn negatieve prognostische factoren.
1. Inleiding
Hoewel de incidentie van duodenale kanker is toegenomen, blijft duodenaal adenocarcinoom (DA) een zeldzame maligniteit. De incidentie wordt geschat op minder dan 0,5 per 100.000 personen. Chirurgische resectie is de enige potentieel curatieve behandeling. Gezien de lage prevalentie van deze ziekte in de algemene bevolking en het beperkte aantal klinische studies, bestaat er echter geen consensus over de meest doeltreffende behandelingsstrategie. Er bestaat tegenstrijdige informatie over de vereiste omvang van de resectie van duodenaal adenocarcinoom. Sommigen hebben pancreaticoduodenectomie voorgesteld voor alle patiënten met duodenaal adenocarcinoom, ongeacht het TNM-stadium (tumor-node-metastase) en de locatie, om te verzekeren dat er een tumorvrije (R0) marge en adequate regionale lymfadenectomie is. Anderen hebben gepleit voor het gebruik van segmentale resectie bij geschikte patiënten. In het laatste decennium hebben verschillende studies de correlaties tussen klinische, pathologische en behandelingsvariabelen geëvalueerd om specifieke prognostische factoren te identificeren die verband houden met overleving. Het identificeren van de prognostische factoren is van groot belang voor het algemeen begrip van de kenmerken van deze ziekte en heeft een belangrijke sturende betekenis voor de ziektepreventie en behandeling. De doelstellingen van deze studie waren dan ook het retrospectief evalueren van de klinisch-pathologische kenmerken van patiënten met duodenaal adenocarcinoom die gedurende een periode van 16 jaar werden behandeld in het National Cancer Center van China en het identificeren van significante prognostische factoren bij patiënten die waren behandeld met potentieel curatieve radicale resectie.
2. Patiënten en Methoden
De medische dossiers van alle patiënten bij wie van januari 1999 tot januari 2015 een duodenaal adenocarcinoom werd vastgesteld in het Kankerziekenhuis, Chinese Academy of Medical Science, Peking Union Medical College, werden bestudeerd door middel van retrospectief dossieronderzoek dat werd goedgekeurd door onze Institutional Review Board. De kankerdiagnoses werden bevestigd door de microscopische pathologie van biopsiespecimens of gereseceerde massa’s. Patiënten met andere vormen van kanker dan primair duodenaal adenocarcinoom werden uitgesloten.
De verzamelde klinische gegevens omvatten leeftijd, geslacht, tumorlocatie, type operatie, tumorgrootte, graad, TNM-stadium, CEA-niveau, lymfekliermetastase, perineurale invasie, vasculaire invasie, lokaal recidief en metastase, en adjuvante therapie. De TNM stadiëring was volgens de normen van het American Joint Committee on Cancer (AJCC, 7de editie). Follow-up informatie werd verkregen door telefonische interviews en poliklinische follow-up en werd berekend door interkwartiel bereik. De primaire uitkomstvariabele was de algehele overleving, gedefinieerd als de periode vanaf de operatiedatum tot de sterfdatum.
3. Statistische analyse
De gegevens werden geanalyseerd met SPSS-software, versie 14.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Overlevingsanalyse werd uitgevoerd volgens de Kaplan-Meier methode. Mogelijke prognostische factoren die de overleving voor geresecteerde gevallen beïnvloedden, werden eerst geëvalueerd door middel van univariate analyse (log-rank test). Alleen parameters die bij univariate analyse significantie vertoonden, werden verder geanalyseerd met multivariate analyse (Cox proportional hazards test, methode forward-conditional). Statistische significantie werd gedefinieerd als een waarde < 0,05.
4. Resultaten
4.1. Patiëntkenmerken
Er werden in totaal 201 patiënten met een duodenaal adenocarcinoom die een chirurgische behandeling ondergingen, retrospectief bestudeerd. De ziekenhuismortaliteit bedroeg 4,3% (6 van 138) onder degenen die resectiechirurgie ondergingen, terwijl deze 1,6% (1 van 63) bedroeg bij de patiënten die minder agressieve palliatieve chirurgie ondergingen. Zeven patiënten gingen verloren voor follow-up (4 uit de agressieve therapie en 3 uit de palliatieve behandelingsgroep). Aldus konden 187 van de 201 patiënten worden opgenomen in de overlevingsanalyses op lange termijn. Van deze 187 werd bij 128 (68%) een potentieel curatieve operatie uitgevoerd, en werd bij 59 (32%) palliatieve zorg verleend (gastrojejunostomie of dubbele bypass). De mediane leeftijd was 58 jaar (range: 23 tot 79). Drieëntwintig patiënten hadden preoperatieve biliaire drainage nodig voor ernstige geelzucht. Na chirurgische behandeling werd adjuvante chemoradiotherapie toegediend aan 62 (33%) van de 187 patiënten.
4.2. Tumorkenmerken
De mediane tumorgrootte was 4 cm (range: 1 tot 20 cm). De tumoren van de meeste patiënten bevonden zich in het D2-gedeelte los van de ampulla (84%) en hadden een matige differentiatie (54%). In de resectiechirurgiegroep werd in alle gevallen een R0-resectie (met chirurgische marges vrij van neoplasie) bereikt. Bij pathologisch onderzoek hadden 9 patiënten (7,0%) T1, 25 (19,5%) T2, 36 (28,1%) T3, en 58 (45,3%) T4 tumoren. De patiënten die in aanmerking kwamen voor resectiechirurgie vertoonden het vaakst stadium III-ziekte (stadium I, 25%; stadium II, 26%; stadium III, 45%; stadium IV, 0), terwijl de meeste patiënten die palliatief werden behandeld stadium IV-ziekte vertoonden (stadium I, 0; stadium II, 2%; stadium III, 10%; stadium IV, 88%). De TNM stadiëring en pathologische gegevens zijn samengevat in Tabel 1. Het mediane aantal geresecteerde lymfeklieren was 13 en varieerde van 1 tot 54 voor 121 patiënten met resectiechirurgie (bij 7 patiënten met beperkte resecties werden geen lymfekliermonsters voor pathologie ingestuurd).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4.3. Overlevingsanalyse
De mediane follow-up was 20 (2 tot 84) maanden. De algehele overleving van patiënten die een R0-resectie ondergingen was beter dan die van patiënten die alleen palliatieve chirurgie ondergingen voor gevorderde ziekte bij diagnose (mediane overlevingstijd: 57 maanden versus 7 maanden, ; zie figuur 1). Voor patiënten die een resectie-operatie ondergingen, was de totale 1-, 3-, en 5-jaars overleving respectievelijk 87,3, 59,1, en 44,1%. In univariate analyse waren gevorderd tumor T-stadium, slechte tumordifferentiatie, aanwezigheid van lymfekliermetastase, perineurale invasie, vasculaire invasie, verhoogd CEA-niveau, hoger TNM-stadium en tumormetastase alle geassocieerd met een slechte prognose (Tabel 2). Maar leeftijd, geslacht, BMI (body mass index), tumorgrootte, tumorlocatie, intraoperatieve transfusie, en adjuvante chemoradiotherapie waren niet geassocieerd met overleving. De resultaten van multivariate Cox-regressieanalyse toonden aan dat lymfekliermetastase (HR 31,76, 2,14 tot 470,8; ) en vasculaire invasie (HR 3,75, 1,24 tot 11,38; ) onafhankelijke factoren waren die geassocieerd waren met slechte algehele overleving bij patiënten die chirurgische resectie ondergingen (tabel 2, figuur 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| als continue variabele. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)(b)
(a)(a)
(b)
Interessant is dat beperkte of segmentale resecties meestal werden uitgevoerd bij patiënten met ziekte in een vroeg stadium, en dat de Whipple-procedure meestal werd uitgevoerd bij de meer gevorderde gevallen, maar overlevingsanalyse om het effect van de twee soorten chirurgie bij patiënten in een vroeg stadium te evalueren, vond geen verschil tussen de twee technieken () (figuur 3).
Kaplan-Meier overlevingscurven voor patiënten in stadium I die de Whipple procedure en segmentale resectie ondergingen.
5. Discussie
Duodenaal adenocarcinoom is een zeldzame vorm van kanker, met een incidentie van minder dan 0,5 per 100.000 individuen. Chirurgische resectie is de enige potentieel curatieve behandeling voor deze maligniteit. De gepubliceerde literatuur geeft aan dat bij patiënten met deze tumoren die radicale resectie ondergaan de 5-jaars overleving varieert van 25 tot 54% . In onze studie hadden de patiënten die werden behandeld met radicale chirurgie een 5-jaars overleving van 44,1%, vergelijkbaar met eerdere studies. Vanwege de lage incidentie en prevalentie van deze maligniteit, zijn er weinig studies gepubliceerd, en de factoren die de overleving beïnvloeden blijven onduidelijk. Daarom blijven kwesties zoals lymfeklierstatus, het type chirurgische resectie, en de rol van adjuvante behandelingen in de prognose van deze patiënten controversieel. In de huidige chart review was de aanwezigheid van positieve lymfekliermetastasen de belangrijkste prognostische factor voor een slechte uitkomst bij patiënten met duodenaal adenocarcinoom. Dit komt overeen met de studie van Poultsides, die 122 patiënten met duodenaal adenocarcinoom evalueerde die werden behandeld met de Whipple procedure; zij concludeerden dat lymfekliermetastase de enige onafhankelijke prognostische factor was die geassocieerd was met overleving bij multivariate Cox regressie analyse. De 5-jaars overleving van node-negatieve patiënten was 68%, maar slechts 17% voor degenen die vier of meer positieve nodes hadden. Een andere studie toonde een 3-jaars overleving van 87,5% voor patiënten met node-negatieve patiënten en 21% voor node-positieve gevallen . Malleo et al. meldden daarentegen dat de nodale status niet correleerde met de algehele overleving . Andere studies hebben gemeld dat de verhouding van positieve lymfeklieren tot het totale aantal geresecteerde lymfekliermonsters ook een significante prognostische factor is. De huidige gegevens ondersteunen de suggestie dat een hoge positieve lymfeklierratio geassocieerd is met een slechte prognose (). Definitief bewijs van een mechanistisch verband tussen nodale status en overleving zal echter een grootschaliger multicenter onderzoek vereisen.
Discussies over de meest geschikte chirurgische benadering van duodenale kankers duren al jaren. Sommige autoriteiten hebben betoogd dat alleen de Whipple-procedure kankervrije chirurgische marges en adequate regionale lymfeklierresectie garandeert. Voor sommige gevallen, vooral distaal of proximaal duodenaal adenocarcinoom, kan segmentale resectie echter een geschikt alternatief zijn. Bakaeen et al. onderzochten 50 patiënten die werden behandeld met radicale resectie en 15 patiënten die een beperkte resectie ondergingen en vonden een vergelijkbare postoperatieve morbiditeit en globaal vergelijkbare uitkomsten. Maar een significant kortere verblijfsduur in het ziekenhuis kwam voor in de groep met beperkte resectie. Evenzo vonden Tocchi et al. dat patiënten die werden behandeld met segmentale resectie minder postoperatieve morbiditeit en mortaliteit hadden, korter in het ziekenhuis verbleven en een gelijkwaardige algehele overleving hadden. Volgens deze studies, wanneer negatieve marges haalbaar waren, zou segmentale resectie een betere keuze kunnen zijn voor duodenaal adenocarcinoompatiënten. In de huidige studie werd een overlevingsanalyse uitgevoerd om het effect van de keuze van operatie op de prognose van vroeg duodenaal adenocarcinoom te evalueren. Het resultaat toonde aan dat er geen verschil in overleving is tussen segmentale resectie en de Whipple procedure voor patiënten zonder gevorderde ziekte (). Er zijn echter meer multicenter, large-sample gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken van hoge kwaliteit nodig om deze conclusie volledig te valideren.
De rol van adjuvante chemotherapie en/of radiotherapie voor duodenaal adenocarcinoom na operatie is niet duidelijk . Eerdere studies hebben aangegeven dat adjuvante chemoradiatie verbeterde lokale controle gaf na chirurgie, maar geen voordeel had voor de algehele overleving. Een fase II prospectieve studie van het M.D. Anderson Cancer Center toonde bemoedigende resultaten, met een respons van bijna 50% wanneer oxaliplatin en capecitabine combinatietherapie werd toegepast. In onze retrospectieve studie werd adjuvante chemotherapie niet geassocieerd met een betere algemene overleving (). Helaas omvatten onze gegevens niet alle details van de adjuvante therapie. De rol van adjuvante systemische chemotherapie verdient zeker verder onderzoek.
6. Conclusie
Radicale resectie en de Whipple procedure (pancreaticoduodenectomie) indien geïndiceerd bieden de beste kans op een succesvolle behandeling voor duodenaal adenocarcinoompatiënten. Vanzelfsprekend wordt palliatieve chirurgie gereserveerd voor gevallen waarin de ziekte in een gevorderd stadium is gediagnosticeerd en radicale chirurgie geen overlevingsvoordeel zou bieden. Lymfekliermetastasen en vasculaire invasie op het moment van chirurgie zijn sterk geassocieerd met een negatieve prognose. Daarom is een adequate lymfeklierdissectie belangrijk voor de voorspelling van de overleving en het beheer. Tegelijkertijd ondersteunen onze resultaten het idee dat segmentale dunne darmresectie een acceptabele en minder traumatische alternatieve chirurgische procedure is, die geschikt kan zijn voor een subset van patiënten met minder gevorderd duodenaal adenocarcinoom, wanneer negatieve chirurgische marges kunnen worden bereikt.
Belangenverstrengeling
De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.
Bijdragen van de auteurs
C. F. Wang ontwierp de studie; Y. T. Chen, J. W. Zhang, en Q. L. Jiang voerden de operatie uit; Q. L. Jiang en X. H. Huang deden de statistische analyse; Q. L. Jiang schreef het artikel.
Acknowledgments
De auteurs danken alle mensen die aan dit werk hebben bijgedragen.