WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

Voorzorgsmaatregelen

Lokale effecten

In klinische studies is de ontwikkeling van lokale infecties van de mond en keelholte met Candida albicans voorgekomen bij patiënten die werden behandeld met PULMICORT FLEXHALER. Wanneer zich een dergelijke infectie ontwikkelt, dient deze te worden behandeld met een geschikte lokale of systemische (d.w.z. orale antifungale) behandeling terwijl de behandeling met PULMICORT FLEXHALER wordt voortgezet, maar soms dient de behandeling met PULMICORT FLEXHALER te worden onderbroken. Patiënten dienen de mond te spoelen na inhalatie van PULMICORT FLEXHALER.

Verergering van Astma Of Acute Episoden

PULMICORT FLEXHALER is geen bronchodilatator en is niet geïndiceerd voor de snelle verlichting van bronchospasmen of andere acute episoden van astma. Patiënten moeten worden geïnstrueerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als zich tijdens de behandeling met PULMICORT FLEXHALER episoden van astma voordoen die niet reageren op hun gebruikelijke doses bronchusverwijders. Tijdens dergelijke episoden kunnen patiënten therapie met orale corticosteroïden nodig hebben.

Een geïnhaleerde kortwerkende bèta2-agonist, niet PULMICORT FLEXHALER, moet worden gebruikt om acute symptomen zoals kortademigheid te verlichten. Bij het voorschrijven van PULMICORT FLEXHALER moet de arts de patiënt ook een geïnhaleerde, kortwerkende bèta2-agonist (bijv, albuterol) voor de behandeling van acute symptomen, ondanks regelmatig tweemaal daags (ochtend en avond) gebruik van PULMICORT FLEXHALER.

overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie

overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie, huiduitslag, contactdermatitis, urticaria, angio-oedeem en bronchospasmen zijn gemeld bij gebruik van PULMICORT FLEXHALER. Stop met het gebruik van PULMICORT FLEXHALER als dergelijke reacties optreden.

PULMICORT FLEXHALER bevat kleine hoeveelheden lactose, dat sporen van melkeiwitten bevat. Het is mogelijk dat hoest, piepende ademhaling of bronchospasmen optreden bij patiënten met een ernstige melkeiwitallergie.

Immunosuppressie

Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het immuunsysteem onderdrukken, zijn vatbaarder voor infecties dan gezonde personen. Waterpokken en mazelen, bijvoorbeeld, kunnen een ernstiger of zelfs fataal verloop hebben bij gevoelige kinderen of volwassenen die corticosteroïden gebruiken. Bij kinderen of volwassenen die deze ziekten niet hebben gehad of niet naar behoren zijn geïmmuniseerd, moet bijzondere zorg worden besteed aan het vermijden van blootstelling. Hoe de dosis, de route en de duur van de toediening van corticosteroïden het risico op het ontwikkelen van een gedissemineerde infectie beïnvloeden, is niet bekend. De bijdrage van de onderliggende ziekte en/of eerdere behandeling met corticosteroïden aan het risico is ook niet bekend. Bij blootstelling aan waterpokken kan behandeling met varicella zoster immuunglobuline (VZIG) of gepoolde intraveneuze immunoglobuline (IVIG), naargelang het geval, aangewezen zijn. Bij blootstelling aan mazelen kan profylaxe met gepoolde intramusculaire immunoglobuline (IG) geïndiceerd zijn (zie de respectievelijke bijsluiters voor de volledige voorschrijfinformatie van VZIG en IG). Als waterpokken ontstaan, kan behandeling met antivirale middelen worden overwogen. De immuunresponsiviteit op varicellavaccin werd geëvalueerd bij pediatrische patiënten met astma in de leeftijd van 12 maanden tot 8 jaar met budesonide inhalatiesuspensie.

In een open-label, niet-gerandomiseerd klinisch onderzoek werd de immuunresponsiviteit op varicellavaccin onderzocht bij 243 astmapatiënten in de leeftijd van 12 maanden tot 8 jaar die werden behandeld met budesonide inhalatiesuspensie 0,25 mg tot 1 mg per dag (n=151) of niet-corticosteroïde astmatherapie (n=92) (d.w.z, beta-agonisten, leukotriënenreceptorantagonisten, cromonen). Het percentage patiënten dat een seroprotectieve antilichaamtiter van ≥5,0 (gpELISA-waarde) ontwikkelde als reactie op de vaccinatie was vergelijkbaar bij patiënten behandeld met budesonide inhalatiesuspensie (85%), vergeleken met patiënten behandeld met niet-corticosteroïde astmatherapie (90%). Geen enkele patiënt behandeld met budesonide inhalatiesuspensie ontwikkelde waterpokken als gevolg van de vaccinatie.

Inhalatiecorticosteroïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt, als ze al worden gebruikt, bij patiënten met actieve of sluimerende tuberculose-infectie van de luchtwegen, onbehandelde systemische schimmel-, bacteriële, virale of parasitaire infecties, of oculaire herpes simplex.

Overdracht van patiënten van systemische corticosteroïdtherapie

Bij patiënten die worden overgeplaatst van systemisch werkende corticosteroïden naar PULMICORT FLEXHALER is bijzondere voorzichtigheid geboden, omdat sterfgevallen als gevolg van bijnierinsufficiëntie zijn opgetreden bij astmatische patiënten tijdens en na de overdracht van systemische corticosteroïden naar minder systemisch werkende inhalatiecorticosteroïden. Na het staken van de systemische corticosteroïden is een aantal maanden nodig voor herstel van de hypothalamus-hypofyse-bijnierfunctie (HPA).

Patiënten die eerder zijn gehandhaafd op 20 mg of meer prednison per dag (of het equivalent daarvan) kunnen het meest vatbaar zijn, vooral wanneer hun systemische corticosteroïden bijna volledig zijn gestaakt.

Tijdens deze periode van HPA-suppressie kunnen patiënten tekenen en symptomen van bijnierinsufficiëntie vertonen bij blootstelling aan trauma, chirurgie, of infectie (met name gastro-enteritis) of andere aandoeningen die gepaard gaan met ernstig elektrolytverlies. Hoewel PULMICORT FLEXHALER tijdens deze episodes astmasymptomen onder controle kan houden, levert het in de aanbevolen doses systemisch minder dan normale fysiologische hoeveelheden glucocorticoïd en levert het NIET de mineralocorticoïdactiviteit die nodig is om deze noodsituaties het hoofd te bieden.

Tijdens perioden van stress of een ernstige astma-aanval moeten patiënten die van de systemische corticosteroïden zijn afgehaald, worden geïnstrueerd om de orale corticosteroïden (in grote doses) onmiddellijk te hervatten en contact op te nemen met hun arts voor verdere instructies. Deze patiënten moeten ook worden geïnstrueerd om een medische identificatiekaart bij zich te dragen waarop staat dat zij mogelijk aanvullende systemische corticosteroïden nodig hebben tijdens perioden van stress of een ernstige astma-aanval.

Patiënten die orale corticosteroïden nodig hebben, moeten langzaam worden gesaneerd van het gebruik van systemische corticosteroïden nadat zij zijn overgestapt op PULMICORT FLEXHALER. Prednisonreductie kan worden bereikt door de dagelijkse dosis prednison wekelijks met 2,5 mg te verlagen tijdens de behandeling met PULMICORT FLEXHALER. De longfunctie (gemiddeld geforceerd expiratoir volume in 1 seconde of ochtendpiek expiratoire flow ), het gebruik van beta-agonisten en astmasymptomen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd tijdens het staken van de orale corticosteroïden. Naast het controleren van astmasymptomen en -symptomen moeten patiënten worden geobserveerd op tekenen en symptomen van bijnierinsufficiëntie, zoals vermoeidheid, lusteloosheid, zwakte, misselijkheid en braken, en hypotensie.

Transfer van patiënten van systemische corticosteroïdtherapie naar PULMICORT FLEXHALER kan allergische aandoeningen aan het licht brengen die voorheen onderdrukt werden door de systemische corticosteroïdtherapie, (bijv, rhinitis, conjunctivitis, eczeem, artritis, eosinofiele aandoeningen). Sommige patiënten kunnen symptomen ervaren van systemisch actieve corticosteroïdontwenning (bijv. gewrichts- en/of spierpijn, lusteloosheid, depressie) ondanks behoud of zelfs verbetering van de ademhalingsfunctie.

Hypercorticisme en bijniersuppressie

PULMICORT FLEXHALER zal vaak helpen de astmasymptomen onder controle te houden met minder onderdrukking van de HPA-functie dan therapeutisch gelijkwaardige orale doses prednison. Aangezien budesonide in de circulatie wordt geabsorbeerd en systemisch actief kan zijn bij hogere doses, kunnen de gunstige effecten van PULMICORT FLEXHALER bij het minimaliseren van HPA-disfunctie alleen worden verwacht wanneer de aanbevolen doseringen niet worden overschreden en individuele patiënten worden getitreerd tot de laagste effectieve dosis. Aangezien individuele gevoeligheid voor effecten op de cortisolproductie bestaat, dienen artsen deze informatie in overweging te nemen bij het voorschrijven van PULMICORT FLEXHALER.

Omdat systemische absorptie van inhalatiecorticosteroïden mogelijk is, dienen patiënten die met PULMICORT FLEXHALER worden behandeld zorgvuldig te worden geobserveerd op aanwijzingen voor systemische corticosteroïdeffecten. Het is mogelijk dat systemische corticosteroïde effecten zoals hypercorticisme en bijniersuppressie (inclusief bijnierschorscrisis) optreden bij een klein aantal patiënten, vooral wanneer budesonide wordt toegediend in hogere dan aanbevolen doses gedurende langere perioden. Indien dergelijke effecten optreden, dient de dosering van PULMICORT FLEXHALER langzaam te worden verlaagd, in overeenstemming met aanvaarde procedures voor het verminderen van systemische corticosteroïden en voor het beheer van astmasymptomen.

Interacties met sterke cytochroom P450 3A4-remmers

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van PULMICORT FLEXHALER met ketoconazol, en andere bekende sterke CYP3A4-remmers (bijv, ritonavir, atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, saquinavir, telitromycine) omdat er bijwerkingen kunnen optreden die verband houden met een verhoogde systemische blootstelling aan budesonide.

Verlaging van de botmineraaldichtheid

Verlaging van de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen bij langdurige toediening van producten die inhalatiecorticosteroïden bevatten. De klinische betekenis van kleine veranderingen in BMD met betrekking tot gevolgen op lange termijn, zoals fracturen, is onbekend. Patiënten met belangrijke risicofactoren voor een verlaagd botmineraalgehalte, zoals langdurige immobilisatie, familiegeschiedenis van osteoporose, postmenopauzale status, tabaksgebruik, gevorderde leeftijd, slechte voeding, of chronisch gebruik van geneesmiddelen die de botmassa kunnen verminderen (bijv, anticonvulsiva, orale corticosteroïden) moeten worden gecontroleerd en behandeld volgens de vastgestelde zorgstandaarden.

Effecten op de groei

Oraal geïnhaleerde corticosteroïden, waaronder budesonide, kunnen een vermindering van de groeisnelheid veroorzaken bij toediening aan pediatrische patiënten. Controleer routinematig de groei van pediatrische patiënten die PULMICORT FLEXHALER krijgen (bijv. via stadiometrie). Om de systemische effecten van oraal ingeademde corticosteroïden, waaronder PULMICORT FLEXHALER, tot een minimum te beperken, titreert u de dosis van elke patient tot de laagste dosering die zijn/haar symptomen effectief onder controle houdt.

Glaucoom en cataract

Glaucoom, verhoogde intraoculaire druk en cataract zijn gemeld na langdurige toediening van ingeademde corticosteroïden, waaronder budesonide. Daarom is nauwlettende controle gerechtvaardigd bij patiënten met een verandering in het gezichtsvermogen of met een voorgeschiedenis van verhoogde intraoculaire druk, glaucoom, en/of cataract.

Paradoxaal bronchospasme en symptomen van de bovenste luchtwegen

Net als bij andere geïnhaleerde astmamedicijnen kan PULMICORT FLEXHALER paradoxaal bronchospasme veroorzaken, dat levensbedreigend kan zijn. Als paradoxaal bronchospasme optreedt na toediening van PULMICORT FLEXHALER, moet dit onmiddellijk worden behandeld met een geïnhaleerde, kortwerkende bèta2-bronchodilatator. PULMICORT FLEXHALER moet onmiddellijk worden gestaakt en een alternatieve therapie moet worden ingesteld.

Eosinofiele aandoeningen en Churg-Strauss-syndroom

In zeldzame gevallen kunnen patiënten die inhalatiecorticosteroïden gebruiken zich presenteren met systemische eosinofiele aandoeningen. Sommige van deze patiënten hebben klinische kenmerken van vasculitis die overeenkomen met het syndroom van Churg-Strauss, een aandoening die vaak wordt behandeld met systemische corticosteroïdtherapie. Deze voorvallen zijn meestal, maar niet altijd, in verband gebracht met het verminderen en/of staken van orale corticosteroïdtherapie na de introductie van inhalatiecorticosteroïden. Artsen moeten alert zijn op eosinofilie, vasculitische huiduitslag, verergering van pulmonale symptomen, cardiale complicaties en/of neuropathie die zich bij hun patiënten presenteren. Een oorzakelijk verband tussen budesonide en deze onderliggende aandoeningen is niet vastgesteld.

Informatie over patiëntenvoorlichting

Patiënten die worden behandeld met PULMICORT FLEXHALER dienen de volgende informatie en instructies te ontvangen. Deze informatie is bedoeld om de patiënt te helpen bij een veilig en effectief gebruik van het geneesmiddel. Het is geen uiteenzetting van alle mogelijke bijwerkingen of beoogde effecten. Voor een juist gebruik van PULMICORT FLEXHALER en om een maximale verbetering te bereiken, dient de patiënt de bijbehorende door de FDA goedgekeurde etikettering te lezen en op te volgen.

Orale Candidiasis

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat bij sommige patiënten lokale infecties met Candida albicans in de mond en keelholte zijn opgetreden. Als orofaryngeale candidiasis ontstaat, moet deze worden behandeld met geschikte lokale of systemische (d.w.z. orale) antifungale therapie terwijl de behandeling met PULMICORT FLEXHALER wordt voortgezet, maar soms moet de behandeling met PULMICORT FLEXHALER tijdelijk worden onderbroken onder nauw medisch toezicht. Het spoelen van de mond na inhalatie wordt geadviseerd.

Niet voor acute symptomen

PULMICORT FLEXHALER is niet bedoeld om acute astmasymptomen te verlichten en extra doses dienen niet voor dat doel te worden gebruikt. Acute symptomen moeten worden behandeld met een geïnhaleerde, kortwerkende bèta-agonist zoals albuterol (de arts moet de patiënt dergelijke medicatie geven en de patiënt instrueren hoe deze moet worden gebruikt).

Patiënten moeten worden geïnstrueerd hun arts onmiddellijk op de hoogte te stellen als zij een van de volgende verschijnselen ervaren:

• Afnemende effectiviteit van geïnhaleerde, kortwerkende bèta2-agonisten
• Noodzaak tot meer inhalaties dan gewoonlijk van geïnhaleerde, kortwerkende beta2-agonisten
• Significante afname van de longfunctie zoals aangegeven door de arts

Patiënten dienen de behandeling met PULMICORT FLEXHALER niet te staken zonder begeleiding van een arts/verzorger, aangezien de symptomen na staken kunnen terugkomen .

overgevoeligheid inclusief anafylaxie

Er zijn bij gebruik van PULMICORT FLEXHALER overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder anafylaxie, huiduitslag, contactdermatitis, urticaria, angio-oedeem en bronchospasmen. Stop met het gebruik van PULMICORT FLEXHALER als dergelijke reacties optreden.

PULMICORT FLEXHALER bevat kleine hoeveelheden lactose, dat sporen van melkeiwitten bevat. Het is mogelijk dat hoest, piepende ademhaling of bronchospasmen optreden bij patiënten met een ernstige melkeiwitallergie .

Immunosuppressie

Patiënten die immunosuppressieve doses corticosteroïden gebruiken, dienen te worden gewaarschuwd blootstelling aan waterpokken of mazelen te vermijden en bij blootstelling onverwijld hun arts te raadplegen. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over mogelijke verergering van bestaande tuberculose, schimmel-, bacteriële, virale of parasitaire infecties, of oculaire herpes simplex .

Hypercorticisme en bijniersuppressie

Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat PULMICORT FLEXHALER systemische corticosteroïde effecten van hypercorticisme en bijniersuppressie kan veroorzaken. Bovendien moeten patiënten worden geïnstrueerd dat sterfgevallen als gevolg van bijnierinsufficiëntie zich hebben voorgedaan tijdens en na de overgang van systemische corticosteroïden. Patiënten dienen langzaam af te bouwen van systemische corticosteroïden bij overgang op PULMICORT FLEXHALER.

Vermindering van de Botmineraaldichtheid

Patiënten met een verhoogd risico op een verminderde BMD dienen erop te worden gewezen dat het gebruik van corticosteroïden een extra risico kan inhouden .

Verlaagde Groeisnelheid

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat oraal geïnhaleerde corticosteroïden, waaronder budesonide inhalatiepoeder, een verlaging van de groeisnelheid kunnen veroorzaken wanneer ze worden toegediend aan pediatrische patiënten. Artsen moeten de groei van kinderen en adolescenten die corticosteroïden via welke weg dan ook gebruiken nauwlettend volgen.

Oculaire effecten

Langdurig gebruik van inhalatiecorticosteroïden kan het risico op sommige oogproblemen (cataract of glaucoom) verhogen; regelmatig oogonderzoek moet worden overwogen .

Gebruik dagelijks

Patiënten moet worden geadviseerd om PULMICORT FLEXHALER met regelmatige tussenpozen te gebruiken, aangezien de werkzaamheid afhankelijk is van regelmatig gebruik. Het maximale voordeel wordt mogelijk pas 1 tot 2 weken of langer na aanvang van de behandeling bereikt. Als de symptomen in dat tijdsbestek niet verbeteren of als de aandoening verergert, moeten patiënten worden geïnstrueerd contact op te nemen met hun arts.

Hoe gebruikt u Pulmicort Flexhaler

Patiënten moeten zorgvuldig worden geïnstrueerd over het gebruik van dit geneesmiddel om een optimale dosisafgifte te garanderen. Het is mogelijk dat de patiënt bij inhalatie van PULMICORT FLEXHALER niet voelt dat er medicijnen in de longen komen. Dit gebrek aan gevoel betekent niet dat zij de medicatie niet hebben gekregen. Zij moeten hun inhalatie niet herhalen, zelfs als zij de medicatie niet voelden bij het inhaleren.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, Mutagenese, Vruchtbaarheidsstoornissen

In een 104 weken durende orale studie bij Sprague-Dawley ratten werd een statistisch significante toename van de incidentie van gliomen waargenomen bij mannelijke ratten die een orale dosis van 50 mcg/kg/dag kregen (ongeveer 0.3 maal de MRHDID bij volwassenen en kinderen van 6 tot 17 jaar op mcg/m²-basis). Er werd geen tumorigeniteit waargenomen bij mannelijke ratten bij orale doses tot 25 mcg/kg (ongeveer 0,2 maal de MRHDID bij volwassenen en kinderen van 6 tot 17 jaar, op mcg/m²-basis) en bij vrouwelijke ratten bij orale doses tot 50 mc/kg (ongeveer 0,3 maal, de MRHDID doses bij volwassenen en kinderen van 6 tot 17 jaar, respectievelijk, op mcg/m²-basis). In twee aanvullende tweejarige studies bij mannelijke Fischer- en Sprague-Dawley-ratten veroorzaakte budesonide geen gliomen bij een orale dosis van 50 mcg/kg (ongeveer 0,3 maal de MRHDID bij volwassenen en kinderen van 6 tot 17 jaar, respectievelijk, op een mcg/m² Â basis). Bij mannelijke Sprague-Dawley ratten veroorzaakte budesonide echter een statistisch significante toename van de incidentie van hepatocellulaire tumoren bij een orale dosis van 50 mcg/kg (ongeveer 0,3 maal de MRHDID bij volwassenen en kinderen van 6 tot 17 jaar op mcg/m²-basis). De gelijktijdige referentiecorticosteroïden (prednison en triamcinolonacetonide) in deze twee studies lieten vergelijkbare bevindingen zien.

Er was geen bewijs voor een carcinogeen effect toen budesonide gedurende 91 weken oraal werd toegediend aan muizen in doses tot 200 mcg/kg/dag (ongeveer 0,7 maal de MRHDID bij volwassenen en kinderen van 6 tot 17 jaar op mcg/m²-basis). Budesonide was niet mutageen of clastogeen in zes verschillende testsystemen: Ames Salmonella/microsomenplaattest, muizen micronucleustest, muizenlymfoomtest, chromosoomafwijkingstest in menselijke lymfocyten, geslachtsgebonden recessieve letaliteitstest in Drosophila melanogaster, en DNA-herstelanalyse in rattenhepatocytencultuur.

Vruchtbaarheid en reproductieve prestaties werden bij ratten niet aangetast bij onderhuidse doses tot 80 mcg/kg (ongeveer 0,5 maal de MRHDID bij volwassenen op een mcg/m²-basis). Bij een onderhuidse dosis van 20 mcg/kg/dag (ongeveer 0,1 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis bij inademing bij volwassenen op mcg/m²-basis), werden verminderingen waargenomen in de toename van het lichaamsgewicht van de moeder, de prenatale levensvatbaarheid en de levensvatbaarheid van de jongen bij de geboorte en tijdens de lactatie. Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij 5 mcg/kg (ongeveer 0,03 maal de MRHDID bij volwassenen op mcg/m²-basis).

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

zwangerschap

Samenvatting van de risico’s

Er zijn geen adequate goed gecontroleerde onderzoeken naar PULMICORT FLEXHALER bij zwangere vrouwen. Er zijn echter gepubliceerde onderzoeken over het gebruik van budesonide, het werkzame bestanddeel in PULMICORT FLEXHALER, bij zwangere vrouwen. In voortplantingsstudies bij dieren veroorzaakte budesonide, toegediend via de subcutane route, structurele afwijkingen, was het embryocide en verminderde het foetale gewicht bij ratten en konijnen bij minder dan de maximaal aanbevolen dagelijkse inhalatiedosis (MRHDID) bij de mens, maar deze effecten werden niet waargenomen bij ratten die geïnhaleerde doses kregen die ongeveer 2 maal de MRHDID waren (zie Gegevens). Onderzoek bij zwangere vrouwen heeft niet aangetoond dat geïnhaleerde budesonide het risico op afwijkingen verhoogt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Ervaring met orale corticosteroïden suggereert dat knaagdieren vatbaarder zijn voor structurele afwijkingen door blootstelling aan corticosteroïden dan mensen.

Het geschatte achtergrondrisico van belangrijke geboorteafwijkingen en miskramen van de aangegeven populaties is onbekend. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.

Clinische overwegingen

Ziekte-geassocieerd risico voor moeder en/of embryo/ foetus

Bij vrouwen met slecht of matig gecontroleerde astma bestaat er een verhoogd risico op verschillende perinatale ongunstige uitkomsten, zoals zwangerschapsvergiftiging bij de moeder en prematuriteit, laag geboortegewicht en een te kleine zwangerschapsduur bij het pasgeboren kind. Zwangere vrouwen met astma moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden en de medicatie moet zo nodig worden aangepast om de astma optimaal onder controle te houden.

Labor Or Delivery

Er zijn geen goed gecontroleerde onderzoeken bij mensen die de effecten van PULMICORT FLEXHALER tijdens de arbeid en de bevalling hebben onderzocht.

Gegevens

Menselijke gegevens

Studies bij zwangere vrouwen hebben niet aangetoond dat geïnhaleerde budesonide het risico op afwijkingen verhoogt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. De resultaten van een groot prospectief cohort-epidemiologisch onderzoek op bevolkingsniveau, waarbij gegevens van drie Zweedse registers werden bekeken die ongeveer 99% van de zwangerschappen van 1995-1997 bestreken (d.w.z. Zweeds Medisch Geboorteregister; Register van aangeboren misvormingen; Kindercardiologieregister), wijzen niet op een verhoogd risico op aangeboren misvormingen door het gebruik van geïnhaleerd budesonide tijdens de vroege zwangerschap. Aangeboren misvormingen werden bestudeerd bij 2014 baby’s geboren bij moeders die het gebruik van geïnhaleerde budesonide voor astma rapporteerden tijdens de vroege zwangerschap (gewoonlijk 10-12 weken na de laatste menstruatie), de periode waarin de meeste belangrijke orgaanmisvormingen voorkomen. Het percentage geregistreerde aangeboren misvormingen was vergelijkbaar met dat van de algemene bevolking (3,8% vs. 3,5%, respectievelijk). Bovendien, na blootstelling aan geïnhaleerde budesonide, was het aantal zuigelingen geboren met orofaciale spleten vergelijkbaar met het verwachte aantal in de normale bevolking (4 kinderen vs. 3,3, respectievelijk).

Dezelfde gegevens werden gebruikt in een tweede studie die het totaal bracht op 2534 zuigelingen waarvan de moeders waren blootgesteld aan geïnhaleerde budesonide. In deze studie was het percentage aangeboren misvormingen onder zuigelingen van wie de moeders tijdens de vroege zwangerschap waren blootgesteld aan geïnhaleerde budesonide niet verschillend van het percentage voor alle pasgeborenen in dezelfde periode (3,6%).

Diergegevens

In een vruchtbaarheids- en voortplantingsstudie werden mannelijke ratten gedurende 9 weken en vrouwelijke ratten gedurende 2 weken voorafgaand aan de paring en gedurende de gehele paringsperiode onderhuids gedoseerd. Vrouwtjes werden gedoseerd tot het spenen van hun nakomelingen. Budesonide veroorzaakte een afname van de prenatale levensvatbaarheid en de levensvatbaarheid van de pups bij de geboorte en tijdens de lactatie, samen met een afname van de toename van het lichaamsgewicht van de moeder, bij doses van 0,1 maal de MRHDID (op basis van mcg/m² bij subcutane doses van de moeder van 20 mcg/kg/dag en hoger). Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij een dosis van 0,03 maal de MRHDID (op mcg/m²-basis bij een subcutane dosis voor de moeder van 5 mcg/kg/dag).

In een embryofoetale ontwikkelingsstudie bij zwangere konijnen, gedoseerd tijdens de periode van organogenese van zwangerschapsdagen 6-18, veroorzaakte budesonide foetaal verlies, verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen bij doses 0,3 maal de MRHDID (op mcg/m²-basis bij een maternale onderhuidse dosis van 25 mcg/kg/dag). In een embryofoetale ontwikkelingsstudie bij zwangere ratten, gedoseerd tijdens de periode van organogenese van zwangerschapsdagen 6-15, veroorzaakte budesonide vergelijkbare nadelige foetale effecten bij doses van ongeveer 4 maal de MRHDID (op mcg/m²-basis bij een maternale onderhuidse dosis van 500 mcg/kg/dag). In een ander embryo-foetale ontwikkelingsstudie bij zwangere ratten werden geen structurele afwijkingen of embryocidale effecten gezien bij doses van ongeveer 2 maal de MRHDID (op mcg/m²-basis bij inhalatiedoses van de moeder tot 250 mcg/kg/dag).

In een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie, waarbij ratten vanaf zwangerschapsdag 15 tot postpartumdag 21 werden gedoseerd, had budesonide geen effecten op de bevalling, maar wel op de groei en ontwikkeling van de nakomelingen. De overleving van de nakomelingen was verminderd en overlevende nakomelingen hadden een lager gemiddeld lichaamsgewicht bij de geboorte en tijdens de lactatie bij doses van 0,1 maal de MRHDID en hoger (op mcg/m²-basis bij subcutane doses van 20 mcg/kg/dag en hoger bij de moeder). Deze bevindingen deden zich voor in aanwezigheid van maternale toxiciteit.

Lactatie

Risicosamenvatting

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van PULMICORT FLEXHALER op het kind dat borstvoeding krijgt of op de melkproductie. Budesonide is, net als andere geïnhaleerde corticosteroïden, aanwezig in de moedermelk. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden overwogen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan PULMICORT FLEXHALER en de mogelijke nadelige effecten van PULMICORT FLEXHALER of van de onderliggende aandoening van de moeder op de zuigeling die borstvoeding krijgt.

Data

Menselijke gegevens met budesonide toegediend via een droogpoederinhalator geven aan dat de totale dagelijkse orale dosis budesonide beschikbaar in de moedermelk voor de zuigeling ongeveer 0,3% tot 1% is van de dosis geïnhaleerd door de moeder .

Pediatrisch gebruik

In een 12 weken durende pivotale studie werden 204 patiënten van 6 tot 17 jaar oud tweemaal daags behandeld met PULMICORT FLEXHALER . De werkzaamheidsresultaten in deze leeftijdsgroep waren vergelijkbaar met die waargenomen bij patiënten van 18 jaar en ouder. Er waren geen duidelijke verschillen in het type of de frequentie van de gerapporteerde bijwerkingen in deze leeftijdsgroep in vergelijking met patiënten van 18 jaar en ouder.

De veiligheid en effectiviteit van PULMICORT FLEXHALER bij astmapatiënten jonger dan 6 jaar zijn niet vastgesteld.

Gecontroleerde klinische studies hebben aangetoond dat oraal geïnhaleerde corticosteroïden, waaronder budesonide, een vermindering van de groeisnelheid bij pediatrische patiënten kunnen veroorzaken. Dit effect is waargenomen zonder laboratoriumbewijs van onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as), wat suggereert dat groeisnelheid een gevoeligere indicator is van systemische blootstelling aan corticosteroïden bij pediatrische patiënten dan sommige algemeen gebruikte tests van de HPA-asfunctie. De langetermijneffecten van deze vermindering van de groeisnelheid in verband met oraal geïnhaleerde corticosteroïden, met inbegrip van het effect op de uiteindelijke lengte als volwassene, zijn onbekend. Het potentieel voor “inhaalgroei” na het staken van de behandeling met oraal inhalatiecorticosteroïden is niet adequaat onderzocht.

In een onderzoek bij astmatische kinderen van 5-12 jaar hadden degenen die werden behandeld met inhalatiebudesonide via een andere PULMICORT droogpoederinhalator 200 mcg tweemaal daags (n=311) een groeivermindering van 1.1 centimeter vermindering in groei vergeleken met degenen die placebo kregen (n=418) aan het einde van één jaar; het verschil tussen deze twee behandelingsgroepen nam niet verder toe gedurende drie jaar van aanvullende behandeling. Aan het eind van vier jaar hadden kinderen die werden behandeld met een andere PULMICORT droogpoederinhalator en kinderen die werden behandeld met placebo vergelijkbare groeisnelheden. Conclusies uit dit onderzoek kunnen worden vertekend door het ongelijke gebruik van corticosteroïden in de behandelingsgroepen en het opnemen van gegevens van patiënten die in de loop van het onderzoek de puberteit bereikten.

De toediening van geïnhaleerde budesonide via een andere PULMICORT droogpoederinhalator in doses tot 800 mcg/dag (gemiddelde dagelijkse dosis 445 mcg/dag) of via een druk-doseer-inhalator in doses tot 1200 mcg/dag (gemiddelde dagelijkse dosis 620 mcg/dag) aan 216 pediatrische patiënten (leeftijd 3 tot 11 jaar) gedurende 2 tot 6 jaar had geen significant effect op de staturale groei in vergelijking met niet-corticosteroïdtherapie bij 62 gematchte controlepatiënten. Het langetermijneffect van geïnhaleerd budesonide op de groei is echter niet volledig bekend.

De groei van pediatrische patiënten die oraal geïnhaleerde corticosteroïden krijgen, waaronder PULMICORT FLEXHALER, moet worden gecontroleerd (bijvoorbeeld via stadiometrie). Indien bij een kind of adolescent dat een corticosteroïd gebruikt sprake lijkt te zijn van groeionderdrukking, dient de mogelijkheid te worden overwogen dat hij/zij bijzonder gevoelig is voor dit effect. De mogelijke groei-effecten van langdurige behandeling moeten worden afgewogen tegen de klinische voordelen die worden verkregen. Om de systemische effecten van inhalatiecorticosteroïden, waaronder PULMICORT FLEXHALER, tot een minimum te beperken, dient elke patiënt te worden getitreerd tot de laagste dosis die zijn/haar astma effectief onder controle houdt.

Geriatrisch gebruik

Van het totale aantal patiënten in gecontroleerde klinische studies die inhalatiebudesonide kregen, waren er 153 (n=11 behandeld met PULMICORT FLEXHALER) 65 jaar of ouder en één was 75 jaar of ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten. Klinische studies omvatten niet voldoende patiënten van 65 jaar en ouder om verschillen in werkzaamheid tussen oudere en jongere patiënten vast te stellen. Andere gerapporteerde klinische of medische bewakingservaringen hebben geen verschillen in reacties tussen ouderen en jongere patiënten vastgesteld. In het algemeen dient de dosering voor een oudere patiënt met voorzichtigheid te worden gekozen, gewoonlijk beginnend aan de lage kant van het doseringsbereik, vanwege de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie, en van gelijktijdige ziekte of andere geneesmiddelentherapie.

Hepatic Impairment

Formele farmacokinetische studies met PULMICORT FLEXHALER zijn niet uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Aangezien budesonide echter voornamelijk wordt geklaard door levermetabolisme, kan een leverfunctiestoornis leiden tot accumulatie van budesonide in het plasma. Daarom moeten patiënten met leveraandoeningen nauwlettend in de gaten worden gehouden.