Op 12 januari 2006 besloot Bush af te zien van zijn laatste seizoen bij USC en zich verkiesbaar te stellen voor de NFL Draft. De prestaties van Bush op het veld maakten van hem een kanshebber voor de eerste keus in de NFL Draft van 2006, en hij maakte ook indruk op de zeer gepubliceerde pro day showcase van USC na het seizoen, waar hij de 40-yard dash in 4,33 seconden liep. Analisten voorspelden dat hij de eerste keuze zou zijn in de draft, een keuze die in handen was van de Houston Texans. Echter, in een verrassende zet op de avond voor de draft, tekenden de Texans Mario Williams, een defensive end van de North Carolina State University, wat betekende dat Bush niet de eerste keuze zou zijn. De vertegenwoordigers van Bush spraken die avond met de New Orleans Saints, die zeiden dat ze van plan waren om de tweede keus te gebruiken om Bush te selecteren.

Bush werd inderdaad door de Saints als tweede gekozen in de 2006 NFL Draft. De beslissing van de Houston Texans om Bush niet te nemen werd door veel sportanalisten bespot. ESPN-commentator Len Pasquarelli beweerde destijds dat de keuze van Houston voor Williams boven Bush een van de grootste fouten was in de geschiedenis van de NFL Draft.

Op 26 april 2006, drie dagen voor de draft, had Bush een meerjarig contract getekend met Adidas om football en trainingskleding te promoten, en het atletische sportkledingbedrijf te helpen met de lancering van cleats in 2007.

New Orleans SaintsEdit

Seizoen 2006Edit

Bush’s selectie door de New Orleans Saints in de NFL Draft zorgde voor opwinding en feest onder de Saints-fans. Tegen het einde van de week na de draft, meldde Reebok meer dan 15.000 bestellingen te hebben ontvangen voor Bush’s Saints jersey, ook al was zijn jersey nummer bij de Saints nog niet vastgesteld. Bush had bij de NFL een verzoek ingediend om het nummer 5 te mogen dragen, dat hij gedurende zijn gehele middelbare school en college carrière heeft gedragen. Maar om hem dat nummer te laten dragen, zou de NFL haar nummeringsregels moeten herzien, die vereisen dat running backs een nummer tussen 20 en 49 dragen. Bush mocht het nummer 5 dragen tijdens de minicamp trainingen van de Saints in afwachting van de beslissing van de NFL. Op 23 mei 2006 wees de NFL wedstrijdcommissie zijn verzoek officieel af, en op 25 mei werd officieel aangekondigd dat Bush nummer 25 zou dragen, overgenomen van Saints running back Fred McAfee. Hoewel Bush eerder had toegezegd een kwart van het geld dat hij ontving uit de verkoop van jerseys te doneren aan de slachtoffers van Hurricane Katrina als hij het nummer 5 mocht dragen, zei hij later dat hij die donatie zou doen ongeacht welk nummer hij zou dragen. Als onderdeel van de deal met McAfee om het nummer 25 te dragen, stemde Bush ermee in om de helft van het geld te doneren aan goede doelen van McAfee’s keuze, de andere helft gaat naar goede doelen van Bush’s keuze. McAfee beloofde zijn deel te doneren aan de slachtoffers van Katrina in zijn thuisstaat Mississippi.

Bush was de tweede na Peyton Manning in NFL endorsement deals, voor een bedrag van ongeveer 5 miljoen dollar per jaar. Hij tekende contracten met Pepsi, General Motors, Adidas, Pizza Hut en de restaurantketen Subway.

Bewonderd door de warme ontvangst die hij kreeg van de fans in New Orleans en de omvang van de verwoesting die daar was aangericht door de orkaan Katrina, toonde Bush zich enthousiast over het spelen bij de Saints en beloofde hij de stad te helpen herstellen van de orkaan. Op 15 mei 2006 doneerde Bush 50.000 dollar om te voorkomen dat Holy Rosary High School, een katholieke school voor studenten met leerproblemen, zou sluiten. Tijdens het trainingskamp noemde Saints receiver Joe Horn hem “Baby Matrix” vanwege zijn schijnbaar onmogelijke ontwijkende manoeuvres (blijkbaar vergeleek hij hem met de film The Matrix, waarin personages voorkomen die sneller bewegen dan menselijk mogelijk is om kogels te ontwijken).

Bush’s rookie seizoen kende zowel ups als downs, hoewel hij naarmate het seizoen vorderde steeds productiever werd en een integraal onderdeel van het verrassende succes van de Saints. In de eerste wedstrijd van Bush’ NFL-carrière had hij 141 totale yards tegen de Cleveland Browns. Hij droeg de bal minder vaak dan zijn tegenstrever Deuce McAllister, waardoor speculaties dat hij McAllister onmiddellijk zou verdringen als de starter in New Orleans, werden tegengehouden. De Saints wonnen het duel met een score van 19-14. In de wedstrijd van week 9 tegen de Tampa Bay Buccaneers, eindigde Bush de wedstrijd met min 5 yards op elf carries, ondanks de 31-14 overwinning van de Saints. Deze inspanning verlaagde zijn slechtste rushing gemiddelde onder de running backs in de competitie tot slechts 2.55 yards per carry. Hij eindigde halverwege het seizoen echter met 46 ontvangsten, het meeste van alle running backs in de competitie.

Tegen de helft van het seizoen had Bush nog geen touchdown gescoord met de bal ontvangen of weggespeeld; maar op 12 november 2006 rende Bush voor zijn eerste touchdown vanuit scrimmage op een reverse tegen de Pittsburgh Steelers. Op 3 december verbrak Bush het record touchdowns van de Saints, in handen van Joe Horn, door vier touchdowns te scoren tegen de San Francisco 49ers. Hij behaalde 168 all-purpose yards en stuwde de Saints naar hun achtste overwinning van het seizoen. Op 10 december scoorde Bush een 62-yard touchdown tegen de Dallas Cowboys in Dallas, wat bijdroeg aan de 42-17 nederlaag van de Saints tegen de Cowboys in wat naar verwachting een meer competitieve wedstrijd zou worden die belangrijk zou zijn voor de play-off race. Op 24 december scoorde Bush een één-yard touchdown op een reverse tegen de New York Giants. Bush had ook een career-high 126 rushing yards op die dag. Op 31 december scoorde Bush een touchdown van één-yard tegen de Carolina Panthers, maar droeg de bal slechts drie keer, ook al speelde zijn backfield tegenhanger Deuce McAllister niet.

In de NFC Divisional Playoff wedstrijd op 13 januari 2007, liep Bush 52 yards op twaalf carries en scoorde een touchdown, en voegde drie vangballen toe voor 22 yards, waardoor New Orleans de Philadelphia Eagles met 27-24 versloeg en zijn eerste NFC Championship Game in de 40-jarige geschiedenis van het team won. De wedstrijd was ook opmerkelijk door de gemene klap die Bush kreeg van Sheldon Brown toen hij een swing pass probeerde te vangen in de eerste play van de wedstrijd van de Saints. Op 21 januari, in de NFC Championship play-off wedstrijd, ving Bush een pass op de 22 en rende 78 yards downfield (de Chicago Bears safety ontwijkend) voor een 88-yard touchdown gegooid door Drew Brees. Deze comeback was de eerste score van de tweede helft en bracht de achterstand van 16-7 (in het voordeel van Chicago) terug tot 16-14. Dat was echter de laatste keer dat de Saints zouden scoren. De Bears versloegen de Saints met 39-14 en verdienden zo een plaats in de Super Bowl.

Bush werd na de wedstrijd door de NFL beboet voor 5.000 US dollar voor beschimping: dat bestond uit het zwaaien met zijn vinger naar All-Pro linebacker Brian Urlacher en het maken van een salto na de 88-yard score van de receptie. Bush verontschuldigde zich onmiddellijk na de gebeurtenis.

Seizoen 2007Edit

In de seizoensopener van het seizoen 2007 verloren Bush en de Saints met 41-10 van de verdedigende Super Bowl kampioen Indianapolis Colts. Bush was goed voor een team-best 38 rushing yards op 12 carries. Hij had ook zeven yards op vier ontvangsten en een punt return voor twee yards in een teleurstellende opener voor hem en de Saints. Hun volgende wedstrijd was al even teleurstellend, want de Saints werden met 31-14 verslagen door de Tampa Bay Buccaneers en Bush had een gemiddelde van 2.7 yards per carry en 27 yards from scrimmage – waarvan meer dan een derde in één play. Bush scoorde twee rushing touchdowns, beide van één meter, in de Saints’ Week 3 verlies tegen de Tennessee Titans. In dat duel droeg Bush zeven keer voor 15 yards, terwijl hij zes passes ving voor 20 yards. Bush miste de laatste vier wedstrijden van het seizoen 2007 met een gedeeltelijk gescheurde achterste kruisband in zijn linkerknie. Bush eindigde het seizoen met zes touchdowns en 581 yards rushing, met een gemiddelde van 3.6 yards per carry.

seizoen 2008Edit

Bush en de New Orleans Saints stonden tegenover de Tampa Bay Buccaneers om het seizoen 2008 te openen. Met Deuce McAllister uitgeschakeld door een blessure, startte Bush de wedstrijd. Hij toonde een grote verbetering in het begin van het seizoen, vooral in Week 3 tegen de Denver Broncos, waarin hij 18 carries had voor 73 yards en twee touchdowns, één touchdown die bestond uit een run up the middle, terugsnijdend naar de buitenkant voor 23 yards. Hij voegde een tweede touchdown toe op een 6-yard swing pass van Drew Brees in de buurt van de doellijn. Bush eindigde de wedstrijd met elf ontvangsten voor 75 yards en één ontvangende touchdown. Sinds hij in de competitie kwam heeft geen enkele running back meer passes uit het achterveld opgevangen dan Bush, die 171 ontvangsten had in zijn eerste twee jaar. Op 6 oktober, in een thuiswedstrijd tegen de Minnesota Vikings, retourneerde hij twee punts voor touchdowns en had bijna een derde, waarmee hij een NFL-record vestigde voor single-game punt returns voor touchdowns en de 12de speler werd die dat deed. In een thuiswedstrijd tegen de Oakland Raiders op 12 oktober vestigde Bush het NFL-record voor de snelste tijd tot zijn 200ste vangst, en dat in slechts 34 wedstrijden.

Bush raakte geblesseerd in de wedstrijd van 19 oktober tegen de Carolina Panthers. Hij werd de volgende dag geopereerd aan een gescheurde meniscus in zijn linkerknie en zou de volgende drie tot vier wedstrijden moeten missen. Bush keerde terug op 30 november tegen de Tampa Bay Buccaneers en registreerde drie carries voor geen yards en vijf catches voor 32 yards in een 23-20 verlies voor de Saints. Een week later was hij echter weer op de goede weg en produceerde meer dan 100 yards from scrimmage en een touchdown catch in een belangrijke 29-25 thuisoverwinning tegen de divisie rivaal Atlanta Falcons om de hoop van de Saints op play-offs levend te houden.

Op 11 december verstuikte Bush zijn mediale collaterale ligament in zijn linkerknie in de 27-24 overtime nederlaag van de Saints op de weg tegen de Chicago Bears. De diagnose was een verstuiking, maar gezien het feit dat het dezelfde knie was waaraan hij eerder dat jaar was geopereerd – en dat de Saints nu uit de play-offs waren met nog maar twee wedstrijden te spelen in het seizoen 2008 – werd Bush op de geblesseerde reserve geplaatst, waardoor zijn seizoen voor het tweede jaar op rij vroegtijdig eindigde. Hij eindigde het seizoen met 404 rushing yards op 106 carries, 440 yards ontvangen met 52 receptions en negen totale touchdowns, en speelde in tien wedstrijden.

Op 7 januari 2009 bevestigden de New Orleans Saints dat Bush was geopereerd aan zijn linkerknie, en maanden van revalidatie nodig zou hebben. De verwachting was echter dat Bush in juni klaar zou zijn voor minicamp.

2009 Super Bowl seizoenEdit

Op 16 augustus 2009 verliet Bush de training vanwege aanhoudende problemen met zijn linkerknie, om later terug te keren met zijn knie in een icepack gewikkeld. Bush en de Saints zeiden dat hij uit voorzorg ijs op zijn knie had gedaan. Bush miste de laatste drie wedstrijden van het voorseizoen 2009 door een kuitblessure en om zijn chirurgisch herstelde knie rust te geven. Team officials noemden het een voorzorgsmaatregel en verklaarden dat Bush klaar zou zijn om te spelen tijdens het reguliere seizoen.

Bush miste wedstrijden in de weken 11 en 12 van het reguliere seizoen door pijn in zijn chirurgisch herstelde knie. Hij miste ook het grootste deel van wedstrijd 15 vanwege een lichte hamstringblessure.

Bush tijdens de overwinningsparade van de Saints in Super Bowl XLIV.

Bush beleefde in 2009 in elke belangrijke categorie een dieptepunt in zijn carrière. Hoewel hij in totaal acht touchdowns had, goed voor de derde plaats in het team, werd Bush gedurende het jaar weinig gebruikt omdat Mike Bell en Pierre Thomas de carries in het achterveld domineerden. Bush eindigde het jaar in 14 wedstrijden met 70 carries voor 390 yards en vijf touchdowns, en 47 recepties voor 335 yards en drie touchdowns.

Op 16 januari 2010, in de NFC divisional playoff game tegen de Arizona Cardinals, had Bush een van de beste wedstrijden uit zijn professionele carrière. Hij rende voor 84 yards op slechts vijf carries, waaronder een 46-yard touchdown run. Deze play was de langste run door een New Orleans Saints speler in het naseizoen. Hij voegde ook een 83-yard punt return touchdown toe laat in het derde kwart, de laatste score van de Saints in hun 45-14 overwinning.

In de NFC Championship Game tegen de Minnesota Vikings op 24 januari, had Bush slechts acht yards rushing op zeven carries met twee ontvangsten voor 33 yards, en hij fumblede een punt return. Echter, een van zijn ontvangsten was een late touchdown die de Saints hielp hun eerste NFC-kampioenschap te winnen en hun eerste Super Bowl-optreden en uiteindelijke overwinning in de geschiedenis van de franchise.Op 7 februari 2010 won Bush zijn eerste Super Bowl met een 31-17 overwinning op de Indianapolis Colts in Miami.

2010 seizoenEdit

Bush’s 2010 seizoen werd overschaduwd door de controverse over zijn Heisman Trophy, evenals andere zaken met betrekking tot zijn jaren bij USC. Tijdens de tweede reguliere seizoenswedstrijd, een Monday Night Football-wedstrijd met de San Francisco 49ers, raakte hij geblesseerd toen hij een punt terugspeelde. Hij keerde niet terug naar de wedstrijd. De blessure werd gediagnosticeerd als een botbreuk in zijn rechterbeen en men verwachtte dat hij minstens zes weken zou missen. Hij keerde terug op Thanksgiving Day om te spelen tegen de Dallas Cowboys. In totaal eindigde hij het seizoen 2010 met 150 rushing yards en 34 ontvangsten voor 208 yards en een receiving touchdown.

Miami DolphinsEdit

Bush bij de Miami Dolphins tijdens het seizoen 2012

seizoen 2011Edit

Op 28 juli, 2011, de Saints verhandeld Bush aan de Miami Dolphins voor reserve veiligheid Jonathon Amaya en een ruil van zesde ronde draft picks. Na een 0-7 start, tijdens de Dolphins’ eerste overwinning van het 2011 seizoen tegen de Kansas City Chiefs, scoorde Bush zijn eerste rushing touchdown sinds 2009. Bush had zijn tweede 100-yard wedstrijd uit zijn carrière tegen de New York Giants met 103 yards op 15 carries in de 20-17 nederlaag. In Week 13 rushed Bush 22 keer voor 100 yards en een touchdown op 22 carries in een 34-14 overwinning op de Oakland Raiders. Bush overschreed opnieuw de 100-yard grens in een 26-10 verlies tegen de Philadelphia Eagles de week daarop, met een rush van 103 yards op 14 carries. Op 18 december rende Bush voor een career-high 203 yards en een touchdown op 25 carries in een 30-23 overwinning op de Buffalo Bills in Week 15. Bush rushed voor 113 yards op 22 carries op Kerstavond in een verloren wedstrijd tegen de New England Patriots. Vroeg in de wedstrijd overschreed hij de grens van 1000 yards in een seizoen voor de eerste keer in zijn professionele loopbaan. In totaal eindigde hij in het seizoen 2011 met 1.086 rushing yards, zes rushing touchdowns, 43 ontvangsten, 296 ontvangen yards en één ontvangen touchdown.

Seizoen 2012

Na een solide seizoensopener tegen de Houston Texans met 14 carries voor 69 rushing yards in het 30-10 verlies, brak Bush uit op de grond met 172 yards op een career-high 26 carries en twee rushing touchdowns, evenals 25 ontvangst yards, in een 35-13 overwinning op de Oakland Raiders. Bush werd uitgeroepen tot AFC Offensive Player of the Week in Week 2, de tweede keer sinds hij bij de Miami Dolphins kwam, en de derde keer in zijn carrière. In Week 15, tegen de Jacksonville Jaguars, had hij 104 rushing yards in de 24-3 overwinning. In Week 16, tegen de Buffalo Bills, had hij 65 rushing yards, één rushing touchdown, en vier ontvangsten voor 42 yards en twee receiving touchdowns in de 24-10 overwinning. In totaal had hij 986 rushing yards, zes rushing touchdowns, 35 ontvangsten, 292 ontvangen yards en twee ontvangen touchdowns.

Detroit LionsEdit

Seizoen 2013Edit

Bush tekende bij de Detroit Lions op 13 maart 2013. Bush’s contract met de Lions was een vierjarige overeenkomst, ter waarde van $16 miljoen met $4 miljoen gegarandeerd. Jason Cole van Yahoo! Sports meldde dat Detroit van plan was om Bush te gebruiken als een “three-down back” en Bush beschreef het spelen voor de Lions als een “running back’s droom”. Hij en Joique Bell deelden het grootste deel van de werklast in het backfield. Bij zijn debuut voor de Lions tegen de Minnesota Vikings, registreerde hij 191 yards from scrimmage en een receiving touchdown. Op 29 september, tegen de Chicago Bears, had hij 18 carries voor 139 rushing yards en een rushing touchdown in de 40-32 overwinning in Week 4. In Week 10, in de tweede divisie-wedstrijd tegen de Chicago Bears, had hij 14 carries voor 105 rushing yards in de 21-19 overwinning. In Week 13, tegen de Green Bay Packers, had hij 20 carries voor 117 rushing yards en een rushing touchdown in de 40-10 overwinning. Overall, over het seizoen 2013, had hij 1.006 rushing yards, vier rushing touchdowns, 54 recepties, 506 ontvangen yards, en drie ontvangen touchdowns.

2014 seizoenEdit

Het 2014 seizoen zag Bush’ productie dalen terwijl Bell’s productie steeg. Zijn eerste rushing touchdown van het seizoen kwam tegen de Green Bay Packers in Week 3 als onderdeel van een seizoen-high 61-yard optreden in de 19-7 overwinning. Hij kwam nog maar één keer boven de 50 rushing yards en scoorde nog één rushing touchdown, tegen de Chicago Bears in Week 16, in het seizoen 2014. In totaal eindigde hij met 297 rushing yards, twee rushing touchdowns, 40 recepties en 253 receiving yards. De Lions haalden de play-offs en namen het in de Wild Card Round op tegen de Dallas Cowboys. In het 24-20 verlies had hij een 18-yard rushing touchdown in het eerste kwart.

Op 25 februari 2015 werd Bush ontslagen door de Lions.

San Francisco 49ersEdit

Op 18 maart 2015 tekende Bush bij de San Francisco 49ers. Zijn eenjarig contract was voor $ 2,5 miljoen, met $ 500.000 gegarandeerd, en een tekenbonus van $ 500.000. Hij kwam in een zeer overvol achterveld met daarin Carlos Hyde en Shaun Draughn. Op 14 september 2015, in de seizoensopener van de 49ers tegen de Minnesota Vikings, verliet Bush de wedstrijd met een beenblessure. Op 1 november 2015, tijdens een wedstrijd tegen de St. Louis Rams, gleed Bush uit op het beton rond het veld in de Edward Jones Dome en botste tegen de muur. Hij liep een seizoensgebonden scheur van zijn linker meniscus op. In beperkte actie, had hij acht carries voor 28 rushing yards en vier recepties voor 19 ontvangen yards op het seizoen 2015. Op 8 januari 2016 werd aangekondigd dat Bush de St. Louis Rams, St. Louis Regional Convention and Sports Complex Authority en de St. Louis Convention and Visitors Commission aanklaagt, met de bewering dat wat hij beschreef als een “betonnen ring des doods” rond het veld zijn blessure veroorzaakte. Op 13 juni 2018 meldde de St. Louis Post-Dispatch dat Bush de rechtszaak had gewonnen en dat de Rams werden veroordeeld tot het betalen van 12,45 miljoen dollar aan schadevergoeding aan Bush: 4,95 miljoen dollar aan compenserende schadevergoeding en 7,5 miljoen dollar aan bestraffende schadevergoeding. Bij het maken van de uitspraak, liet de rechter de Rams als enige gedaagde en ontsloeg de conventie autoriteit en sportcomplex uit de rechtszaak.

Buffalo BillsEdit

Op 1 augustus 2016 tekende Bush bij de Buffalo Bills op een eenjarige deal. Hij kwam in een backfield dat werd gedomineerd door LeSean McCoy en Mike Gillislee. Bush rushed voor zijn eerste touchdown, en enige rushing touchdown van het seizoen, met de Bills op 23 oktober 2016 in een 28-25 verlies tegen de Miami Dolphins. Bush eindigde het seizoen met zeven vangsten voor 90 yards, en 12 carries voor -3 yards en een rushing touchdown, waarmee hij de eerste speler in de geschiedenis van de NFL is, anders dan quarterbacks, die de bal minstens tien keer draagt en negatieve yardage heeft voor een seizoen.

PensioneringEdit

Op 15 december 2017 kondigde Bush zijn pensionering uit de NFL aan.

Op 5 juni 2019 werd Bush opgenomen in de New Orleans Saints Hall of Fame.