Casusbespreking

Deze patiënt laat verschillende problemen zien die samenkomen voor nefrologen en andere clinici die patiënten met RAS en wijdverspreide atherosclerotische ziekte verzorgen, namelijk versnelde hypertensie en afnemende nierfunctie. De specifieke vragen die aanleiding gaven tot deze verwijzing richtten zich op het onder controle houden van de bloeddruk en de potentiële voordelen van ofwel revascularisatie van de rechterkleinste nier en/of het overwegen van nefrectomie van een pressor rechter nier. Dit waren redelijke vragen, gezien de recente ontwikkeling van neurologische symptomen, waarvan men dacht dat ze op hypertensieve encefalopathie wezen. De bloeddrukcontrole was recentelijk verbeterd, maar moeizaam bereikt ten koste van een complex regime, waaronder meerdere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem blokkeren, vasodilatoren, α-β blokkade, centraal werkende sympatische geneesmiddelen, en lusdiuretica. Het is niet verwonderlijk dat deze patiënt bijwerkingen ondervond die verband hielden met vermoeidheid, oedeem en beperkingen van het uithoudingsvermogen en de ademhaling, deels toe te schrijven aan zowel de medicamenteuze behandeling en/of, mogelijk, aan vroege uremische symptomen en anemie. Vanwege deze symptomen was de patiënt zelf angstig om verder te gaan met RRT. De clinici thuis hadden zich gericht op de rol van de kleinere nier, maar stuitten op technische beperkingen die een succesvolle endovasculaire stenting verhinderden.

Wat waren de factoren die leidden tot een snel versnellende hypertensie? Het urine-onderzoek en de laboratoriumstudies wezen niet op een actieve parenchymziekte, en er waren geen aanwijzingen voor obstructie van het uitstroomtraject op echografische beelden. Onderzoek van zijn computertomografie vóór zijn aneurysmareparatie bevestigde dat beide nieren op dat moment een normale grootte en ogenschijnlijk symmetrische functie hadden gehad. Vandaar dat het eenzijdige verlies van grootte in de aanwezigheid van atherosclerotische ziekte waarschijnlijk duidt op een hoogwaardige vasculaire occlusieve ziekte van de belangrijkste nierslagader. Met een normaal urine-onderzoek en bekende vasculaire ziekte, is het aannemelijk dat dit individu renovasculaire hypertensie had ontwikkeld, veroorzaakt door atherosclerotische ziekte gesuperponeerd op langdurige essentiële hypertensie. Een relevante overweging is of de fysiologie van deze patiënt meer overeenkomt met unilaterale (renovasculaire hypertensie met éénclip-twee nieren) of bilaterale (renovasculaire hypertensie met éénclip-één nier) zoals klassiek beschreven. In het eerste geval zou het verwijderen van de nier als primaire bron van renine-afgifte en activering van het sympathische zenuwstelsel de bloeddruk kunnen verlagen en de noodzaak van een dergelijk complex medicatieprogramma kunnen verminderen. Tegen deze formulering is de observatie dat de aanvankelijk gemeten niveaus van plasma renine activiteit bij deze patiënt laag waren. Helaas bemoeilijkten de complexe effecten van de medicamenteuze behandeling de interpretatie van deze waarden en de onderliggende fysiologie, in het bijzonder de effecten die verband houden met de directe renineremmer (DRI), aliskiren, en het α-β blokkerend middel carvedilol. Men kan het de clinici niet kwalijk nemen dat zij bij een patiënt als deze een blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) hebben opgenomen. RAAS-blokkade wordt in verband gebracht met een effectievere bloeddrukbeheersing bij renovasculaire hypertensie dan in het verleden mogelijk was, vooral bij unilaterale aandoeningen. Middelen zoals angiotensine-converterende enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensine-receptorblokkers (ARB’s) kunnen veilig worden toegediend en worden goed verdragen bij bijna 90% van de RAS-patiënten (1,2). Volgens register- en observationele gegevens hebben patiënten met RAS die met deze middelen worden behandeld gunstiger klinische resultaten dan patiënten die zonder deze middelen worden behandeld. De rol van het DRI aliskiren bij RAS is nog niet volledig gekarakteriseerd. De resultaten van een prospectieve studie bij essentiële hypertensie waarbij DRI-therapie werd gecombineerd met ARB’s suggereren dat een kleine extra drukverlaging kan worden bereikt. Recente prospectieve behandelingsstudies bij atherosclerotische RAS, zoals de studies Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL) en Cardiovascular Outcomes for Renal Atherosclerotic Lesions, hebben over het algemeen de beoogde bloeddrukniveaus bereikt in de medisch behandelde armen. Het overstappercentage van medische therapie naar revascularisatie van de nieren op basis van een te lage bloeddruk is gedaald van 44% aan het eind van de jaren negentig (Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative study) tot ongeveer 6% in ASTRAL. Velen zouden aanvoeren dat intensieve medische therapie een essentiële eerste stap is in de behandeling van deze patiënt om twee redenen. (1) Het bereiken van een aanvaardbare bloeddrukverlaging is een eerste stap om de schade aan de doelorganen (zoals encefalopathie) te herstellen en een veilige achtergrondbloeddruk te verzekeren alvorens invasieve procedures te overwegen, zoals endovasculaire interventie en/of chirurgische bypass, en (2) het gemak waarmee de beoogde bloeddruk kan worden bereikt is een belangrijke bepalende factor bij de beslissing of bijkomende interventie al dan niet nodig is (tabel 1). Men zou kunnen stellen dat, als de bloeddruk onder controle is met een verdraagbaar medicatieprogramma zonder de nierfunctie in gevaar te brengen, er weinig te winnen valt met dure en potentieel gevaarlijke extra ingrepen. Bij deze patiënt zou men kunnen suggereren dat de bloeddruk niet echt onder controle was, ondanks een complex, waarschijnlijk onhoudbaar antihypertensief medicijnregime.

Is er een straf voor afhankelijkheid van medische therapie voor bloeddrukbeheersing in de aanwezigheid van vasculaire occlusie? Recente studies wijzen op een opmerkelijk vermogen van de nier om zich aan te passen aan een verminderde bloeddoorstroming zonder dat zich een duidelijke hypoxie ontwikkelt. Verlies van perfusie van gemiddeld 35%-40% wordt geassocieerd met behoud van corticale en medullaire oxygenatiegradiënten, deels gerelateerd aan verminderde GFR en verminderd zuurstofverbruik door solutentransport (3). Deze gegevens benadrukken het feit dat de nieren een hoge perfusie hebben als onderdeel van hun functie als filter en daardoor onder normale omstandigheden slechts een fractie van de bloedstroom gebruiken voor metabolische behoeften, in tegenstelling tot het hart of de hersenen (4). Deze waarnemingen komen overeen met behandelingsproeven waarin de nadruk wordt gelegd op de algemene stabiliteit van de nierfunctie tijdens de behandeling met antihypertensiva. Er zijn duidelijke grenzen aan het vermogen om vasculaire occlusie te tolereren. Ernstige vermindering van de bloedstroom veroorzaakt uiteindelijk corticale ischemie en leidt tot atrofie en interstitiële fibrose. Bij deze patiënt werd een scan van de nieren gemaakt, waarop rechts een duidelijk verminderde functie te zien was (21% van het totaal) in vergelijking met links (79%). Hoewel er nog enige filtratie in de rechternier aanwezig was, droeg deze onder deze omstandigheden slechts in geringe mate bij aan de totale GFR. De rechternier van deze patiënt had blijkbaar lang genoeg een verminderde bloedstroom gehad om zowel functie als omvang te verliezen, die beide het potentieel voor herstel beperken, zelfs als BP met succes kan worden behandeld. Het lijkt waarschijnlijk dat deze veranderingen zich in de loop van maanden en jaren hebben ontwikkeld.

Wat was de oorzaak van het progressieve verlies van GFR bij deze patiënt? Ik denk dat artsen zich in deze situatie direct moeten concentreren op de factoren die van invloed zijn op de grotere, meer levensvatbare nier (de linkernier in dit geval). Belangrijk is dat het verlies van een enkele nier geen verklaring kan zijn voor het snelle progressieve verlies van GFR dat zich ontwikkelde gedurende de maanden voor de opname en gepaard ging met een stijging van creatinine van 1,5 tot 3,8 mg/dl. Verlies van een hele nier na donornefrectomie, bijvoorbeeld, wordt geassocieerd met een bescheiden vermindering van de GFR. Serumcreatinine is gewoonlijk lager dan 2,0 mg/dl, met een gemiddelde eGFR van meer dan 60 ml/min per 1,73 m2 (5). Een stijging van creatinine tot 3,8 mg/dl in dit geval betekent noodzakelijkerwijs dat beide nieren slecht functioneren.

Wat is precies de conditie van de grotere linker nier in dit individu? Zoals gebruikelijk is, bleek uit beeldvormend onderzoek dat ook in deze nier een zekere mate van RAS aanwezig was, hoewel de niergrootte goed behouden was gebleven. Duplex-onderzoek van de nierslagader toonde alleen systolische pieksnelheden aan in het bereik van 114 cm/s langs het verloop van de nierslagader. Is het mogelijk dat een afzonderlijke nierafwijking een functieverlies veroorzaakt, zoals atheroembolische ziekte of kwaadaardige hypertensie met fibrinoïde necrose? Misschien is een volledig onafhankelijk proces of een allergische medicijnreactie de schuldige? Urineonderzoek toonde minimale proteïnurie en geen ander bewijs van een actief parenchymaal proces. Het moet duidelijk zijn dat de stijging van creatinine in de tijd geassocieerd was met intensievere antihypertensieve medicatietherapie, inclusief intensievere RAAS-blokkade. Het vermogen van de GFR om afhankelijk te worden van angiotensine II is een baanbrekende observatie en wordt fysiologisch actief onder specifieke omstandigheden, waaronder bijna-kritieke verminderingen van de bloedstroom en natriumbeperking (6,7). Een stijging van de creatinine kort na de start van een ACE-remmer/ARB-therapie is een erkende aanwijzing voor een vasculaire aantasting, soms door een occlusieve aandoening van de grote vaten en soms ook door een aandoening van de kleine vaten (8). In het werk van Onuigbo (9) wordt aanbevolen de ACE-remmer/ARB-therapie te staken bij de meeste patiënten met anderszins onverklaarde progressieve nierdisfunctie om dit effect te testen. Een dergelijke strategie is moeilijk te bereiken bij een patiënt als deze met herhaalde episoden van hypertensie in de kwaadaardige fase. Het waarnemen van dit effect zou moeten leiden tot een zorgvuldige evaluatie van de renale vasculatuur. In dit geval verschafte de beoordeling van duplexbeeldvorming extra kritisch inzicht. Zoals te zien is in figuur 3, wijzen segmentale arteriële golfvormen binnen het nierparenchym op een vertraagde opgaande slag, beschreven als parvus tardus (10), geassocieerd met een relatief lage resistieve index (0,63). Parvus tardus is beschreven als kenmerkend voor proximale arteriële obstructie die voldoende hemodynamisch effect heeft om de overdracht van de arteriële puls te vertragen. De lage weerstandsindex suggereert dat de kleine vaten in de nier in staat blijven om de voorwaartse bloedstroom in diastole te accommoderen. Hoewel onvolmaakt, deze weerstand gegevens suggereren dat intrarenale parenchym schade geassocieerd met AKI, atheroembolische ziekte, of CKD van andere processen nog niet had wijdverspreide fibrose geproduceerd in de renale microvasculatuur. Deze formulering is consistent met de relatief behouden corticale anatomie die zowel op magnetische resonantie als op echografie te zien is. Het is belangrijk op te merken dat vertraagde upstroke en parvus tardus golfvormen de snelheidsmetingen in de hoofdnierslagader lijken tegen te spreken. Duplexonderzoek van de nier vereist aanzienlijke technische expertise en geduld om het volledige vaatverloop te bepalen. De betrouwbaarheid van dergelijke onderzoeken kan worden beïnvloed door de lichaamsbouw (moeilijker bij zwaarlijvige patiënten), het omringende weefsel en de ervaring van de onderzoeker. Onze ervaring is dat hoge snelheden in het juiste bloedvat zelden een vals-positief resultaat opleveren, maar dat de mogelijkheid bestaat om plaatselijke stenosegebieden te missen is een zeker risico. Een negatief duplexonderzoek kan dus focale laesies over het hoofd zien, wat wij in dit geval vermoedden. Een kleine laesie in de proximale linker nierslagader was zichtbaar op magnetische resonantie angiografie en aortografie, maar bleek klein te zijn.

Een studie met behulp van bloed zuurstof niveau-afhankelijke (BOLD) magnetische resonantie wordt geïllustreerd voor deze patiënt in figuur 4. Deze beelden tonen aan dat de kleine rechter nier wijdverspreide gebieden van hypoxie had (d.w.z. verhoogde niveaus van deoxyhemoglobine), terwijl de linker nier lagere niveaus in cortex had met een normaal lijkende gradiënt van de cortex naar diepere segmenten van de medulla. Deze normale verdeling van oxygenatie binnen de nier is opmerkelijk bewaard gebleven bij dit individu, ondanks een sterk verminderde GFR. Vandaar dat wij vermoedden dat de recente verslechtering van de nierfunctie het meest direct verband hield met functioneel verlies van filtratie aan de linkerkant en dat het nierweefsel zelf levensvatbaar was.