Selim II kreeg de troon na paleisintriges en broedertwisten en volgde op 7 september 1566 op als sultan. Selim’s grootvizier, Mehmed Sokollu en echtgenote, Nurbanu Sultan, een inwoonster van het huidige Bosnië en Herzegovina, beheersten een groot deel van de staatszaken en twee jaar na Selim’s toetreding slaagden zij erin in Constantinopel een verdrag te sluiten (17 februari 1568) met de Habsburgse Heilige Roomse keizer, Maximiliaan II, waarbij de keizer instemde met de betaling van een jaarlijks “geschenk” van 30.000 dukaten en de Osmanen gezag verleende in Moldavië en Walachije. Gazanfer Agha (geb. 1602), een vriend van Selim en van de schrijver Mustafa Ali, werd gecastreerd om in Selim’s harem te dienen. (Gazanfer’s jongere broer Cafer werd ook gecastreerd, maar overleefde het niet.)
In Constantinopel was een plan voorbereid om de Wolga en de Don door een kanaal met elkaar te verbinden om de Russische expansie naar de noordgrens van de Osmanen tegen te gaan. In de zomer van 1569 werd een grote troepenmacht van Janitsaren en cavalerie gestuurd om Astrakhan te belegeren en met de kanaalwerken te beginnen, terwijl een Osmaanse vloot Azov belegerde. Een aanval van het garnizoen van Astrakan sloeg de belegeraars echter terug. Een Russisch hulpleger van 15.000 man viel aan en verdeelde de werklieden en de Tataarse troepen die hen moesten beschermen. De Ottomaanse vloot werd vervolgens door een storm vernietigd. Begin 1570 sloten de ambassadeurs van Ivan IV van Rusland in Istanbul een verdrag dat de vriendschappelijke betrekkingen tussen de sultan en de tsaar herstelde.
Expedities in de Hejaz en Jemen waren succesvoller, maar de verovering van Cyprus in 1571, leidde tot de zeeslag tegen Spanje en de Italiaanse staten in de Slag bij Lepanto in hetzelfde jaar.
In de historische Slag bij Naupaktos of Slag bij Lepanto, op 7 oktober 1571, versloeg de Heilige Liga de Ottomaanse marine op beslissende wijze; de Heilige Liga liet 50 Ottomaanse schepen zinken of vernietigde ze en veroverde 117 galeien en 20 galjoenen, 30.000 Turken gingen verloren in de strijd, 10.000 Turken werden gevangen genomen, en vele duizenden christelijke slaven werden gered. De Heilige Liga verloor ongeveer 7.500 man.
De verbrijzelde vloten van het Rijk waren spoedig hersteld (in slechts zes maanden bestond de vloot uit ongeveer 150 galeien en acht galjoenen), en de Ottomanen behielden de controle over het oostelijk deel van de Middellandse Zee (1573). In augustus 1574, maanden voor Selim’s dood, heroverden de Ottomanen de controle over Tunis op Spanje, dat het in 1572 had veroverd.
Selim staat bekend om het herstel van Mahidevran Sultan haar status en haar rijkdom. Hij bouwde ook de graftombe van zijn oudste broer, Şehzade Mustafa, die in 1553 werd geëxecuteerd.
In de hongersnood van 1573, als gevolg van strenge kou, voorzagen de boeren van die tijd de mensen niet van goed. Selim gaf de mensen voedsel en groenten in de voedselkeuken. In april 1574 brak er brand uit in de drukkerij van het Topkapi Paleis en verbrandde vele kamers waaronder de koks en dienstmeiden en de keuken werd ook verbrand. Een paar dagen later bepaalden de kapitein, de Janitsaris, de heer van Istanbul en Mimar Sinan de plaats en de grootte van de nieuwe keukens om bij de brand te komen. Mimar Sinan Ağa reinigde de open haard van het “officiële gebouw (ontwerp)” van Üslüb-ı ahar. De constructie van de nieuwe Matbalı-ı Amir, die breder en langer is dan de vorige, werd genomen van het Divan-ı Ali Plein.