Sequoyah werd geboren in het Cherokee-dorp Taskigi in Tennessee. Zijn vader was waarschijnlijk Nathaniel Gist, een handelaar. Zijn moeder was deels Cherokee en werd voor de geboorte van Sequoyah door haar man in de steek gelaten. Hij gebruikte zijn Cherokee naam tot hij volwassen werd, toen hij de naam George Guess aannam (zoals hij de achternaam van zijn vader had begrepen).

Kreupel voor het leven na een jachtongeluk, werd Sequoyah een uitstekende zilversmid. Toen hij volwassen was, had hij contacten met blanken die hem nieuwsgierig maakten naar “sprekende bladeren”, zoals hij boeken noemde. In 1809 besloot hij zich dit geheim eigen te maken en het toe te passen op zijn eigen volk. Na een dozijn jaren van spot en beledigingen vond hij een Cherokee alfabet uit van 85 of 86 tekens waarmee elke klank in het Cherokee kon worden geschreven.

In 1821 demonstreerde Sequoyah zijn uitvinding voor de Cherokee raad, die zijn werk goedkeurde. Binnen 2 jaar hadden duizenden Cherokee het syllabarium onder de knie, een vooruitgang die het drukken van boeken in de Cherokee taal stimuleerde, evenals enkele kranten die gedeeltelijk in het Cherokee gedrukt waren.

In 1823 ging Sequoyah naar Arkansas om zijn syllabarium te onderwijzen aan de Cherokee die al westwaarts waren getrokken, en hij verhuisde met hen mee naar Oklahoma in 1828. Hij werd enigszins actief in de stammenpolitiek en was in 1828 afgevaardigde van de Cherokee in Washington, D.C.. Sequoyah’s syllabarium was een succes en hij wijdde een groot deel van zijn tijd aan het bestuderen van andere stammentalen, op zoek naar gemeenschappelijke elementen. Zijn stam erkende het belang van zijn bijdrage toen zij hem in 1841 een toelage toekende, die uitgroeide tot een lijfrente van $300.

Aan het begin van 1843 raakte Sequoyah geïnteresseerd in een stamtraditie die vertelde dat een deel van het Cherokee volk vóór de Amerikaanse Revolutie naar het westen van de Mississippi was gemigreerd. Hij ging op zoek naar deze groep, een tocht die hem westwaarts en zuidwaarts voerde, en hij stierf in augustus 1843, mogelijk in de staat Tamaulipas in Mexico.

Sequoyah wordt herdacht door de staat Oklahoma, die een standbeeld van hem plaatste in de hoofdstad van het land. Ook werd een sequoia, de sequoia, naar hem vernoemd, evenals het Sequoia National Park.