Inductie van arbeid wordt wereldwijd uitgevoerd voor een breed scala aan maternale en foetale indicaties, om zo de zwangerschapsuitkomsten te verbeteren. Orale misoprostol is veelbesproken als methode voor weeëninductie. Het wordt voor deze indicatie aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) en de Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC).1-3 Een systematisch overzicht waarin misoprostol wordt vergeleken met inductiemiddelen op basis van een Foleykatheter en dinoprostone, suggereert dat “orale misoprostol voor de inductie van de bevalling veiliger is dan vaginale misoprostol en het laagste percentage keizersneden heeft”.4 Een onlangs voltooide door het Britse National Institute of Health Research (NIHR) gefinancierde netwerk- en kosteneffectiviteitsanalyse omvatte 31 inductieregimes die in 611 trials met meer dan 100 000 deelnemers aan de trials werden geëvalueerd. Getitreerde orale misoprostol in lage doses bleek waarschijnlijk de meest kosteneffectieve methode te zijn en had ook een gunstig veiligheidsprofiel.5, 6 Sublinguale of buccale misoprostol hadden significant hogere percentages hyperstimulatie. Dit recente bewijsmateriaal staat in contrast met de huidige richtlijnen van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE), waarin het gebruik van misoprostol wordt afgeraden, met als argument dat misoprostol niet is geëtiketteerd voor weeëninductie en dat nauwkeurige concentraties en betrouwbare toediening van het geneesmiddel niet kunnen worden gegarandeerd omdat er geen laaggedoseerde formuleringen beschikbaar zijn.7

‘Orale misoprostol’ is echter geen eenduidige entiteit en systematische reviewers hebben moeite gehad om de grote variatie in protocollen te verwerken (tabel 1). Gepubliceerde gerandomiseerde trials hebben een grote verscheidenheid aan misoprostoldoses (20-200 μg) en toedieningsfrequenties (1-6 uur). Sommige protocollen gebruiken een enkele dosis voor de hele inductieperiode, terwijl andere de dosis opvoeren tot het gewenste effect is bereikt. Sommige gebruiken misoprostol alleen voor het rijpen van de baarmoederhals en vervangen dit door een oxytocine-infuus zodra de vliezen kunnen breken, terwijl andere continu orale misoprostol gebruiken tot de bevalling. Maar de variatie houdt daar niet op. Tot voor kort was er geen in de handel verkrijgbare misoprostol tablet met lage dosering, en dus ontwikkelden artsen hun eigen manieren om de beoogde dosis te bereiden en toe te dienen. Sommige artsen verdeelden de kleine en beruchte brokkelige 200- of 100-µg tabletten in fragmenten. Anderen maakten oplossingen van 1 μg/ml door de tabletten in leidingwater op te lossen. Pas sinds kort zijn er in de handel 25-μg tabletten verkrijgbaar (Cipla, India; Azanta A/S, Denemarken), maar deze zijn nog niet op grote schaal verkrijgbaar.

Is er bewijs dat suggereert dat een van deze protocollen superieur is? Subgroepanalyses van enkele belangrijke klinische uitkomsten laten een duidelijk dosiseffect zien. Bij een vergelijking van orale misoprostol met dinoprostone bijvoorbeeld, neemt de hyperstimulatie toe naarmate de initiële dosis stijgt van 25 tot 200 μg.4 Het lijkt er dus op dat het gebruik van doses van 20-25 μg voordelen heeft voor de veiligheid, ook al kan dit leiden tot een trager inductieproces. Dit wordt ondersteund door een systematische review van alleen de studies die 20-25 μg oraal misoprostol gebruikten, waarin lagere percentages keizersneden en lagere percentages hyperstimulatie werden gevonden in vergelijking met standaardinductiemethoden.8 En terwijl onderzoekers in eerdere studies gedwongen waren om ofwel gesneden 200-μg tabletten ofwel een oplossing te gebruiken, zijn er nu 25-μg tabletten van hoge kwaliteit beschikbaar. De resultaten van een niet-inferioriteitsgerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) van oraal misoprostol 50 mcg versus Foleykatheter voor de inductie van de bevalling toonden een gelijkwaardige veiligheid en doeltreffendheid,9 terwijl misoprostoltabletten (25 μg) onlangs doeltreffender bleken te zijn dan Foleykatheter wanneer ze oraal werden toegediend in een grote studie van de Medical Research Council (MRC) naar de inductie van de bevalling.10

Het gebruik van schema’s waarbij misoprostol om de 2 uur wordt toegediend, wordt ondersteund door farmacokinetische studies die aantonen dat oraal misoprostol binnen 30 minuten zijn serumpiek bereikt, maar dat de halfwaardetijd slechts 90 minuten bedraagt omdat misoprostolzuur snel door de lever wordt gemetaboliseerd en door de nieren wordt uitgescheiden.11 Met orale misoprostol wordt duurzame baarmoederactiviteit bereikt binnen 90 minuten en de werkingsduur is ongeveer 2 uur.11 De doseringsschema’s van 4 tot 6 uur zijn voortgekomen uit een onjuiste veronderstelling dat de orale farmacokinetische gegevens dezelfde zijn als die voor vaginale doses.11

Het is nog niet getest of de lage dosis orale misoprostol beter werkt als deze wordt getitreerd naar klinische respons, en of het voordelen heeft om het gebruik ervan voort te zetten tot het einde van de bevalling. In de meeste studies wordt oxytocine gebruikt om het inductieproces voort te zetten zodra de baarmoederhals volledig is gerijpt. Het lijdt geen twijfel dat beide benaderingen aanzienlijke logistieke en veiligheidsrisico’s met zich meebrengen, vooral in gebieden met weinig middelen.

Oxytocine-infusies staan erom bekend hyperstimulatie te veroorzaken, vooral wanneer zij, zoals in vele delen van de wereld, worden gebruikt zonder elektronische snelheidsregelaars. In een omgeving waar het aantal personeelsleden op de kraamafdeling zeer beperkt is, kan een oxytocine-infuus vele uren zonder toezicht worden toegediend zonder dat een personeelslid de snelheid of het effect op de weeën van de baarmoeder controleert.12 Een getitreerde orale dosis misoprostol moet daarentegen regelmatig door een opgeleid personeelslid worden toegediend, waardoor een regelmatige klinische beoordeling nodig is en het inductieproces bij afwezigheid van personeel wordt stopgezet. Er kunnen dus ook organisatorische en veiligheidsvoordelen zijn aan het gebruik van een lage orale dosis misoprostol in plaats van oxytocine in een omgeving met weinig middelen. Dit wordt ondersteund door een recente gerandomiseerde studie van oxytocine versus orale misoprostoloplossing van 20 μg die om de 2 uur werd toegediend, waarbij geen verschil in belangrijke resultaten werd gevonden, maar wel minder hyperstimulatie in de misoprostolgroep.13 Dit voordeel van orale misoprostol in lage doses komt overeen met een netwerkmeta-analyse die we onlangs hebben uitgevoerd en waarin methoden voor inductie van de bevalling werden beoordeeld.5

Wat is de weg vooruit? Hoewel het off-label gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap essentieel blijft (bijvoorbeeld met betamethason voor de rijping van de longen van de foetus), blijven clinici zich zorgen maken over het gebruik van een off-label geneesmiddel wanneer er geëtiketteerde alternatieven beschikbaar zijn. De ontwikkeling of invoer van een in de handel verkrijgbare tablet van 25 μg met vergunning voor weeëninductie zou daarom een belangrijke stap vooruit zijn en een definitief protocol opleveren. Tot die tijd bevelen wij het gebruik aan van 25-μg tabletten of oplossingen die om de 2 uur worden gebruikt. Het lijkt veilig te zijn deze tabletten te gebruiken tot aan de bevalling en niet alleen voor het rijpen van de baarmoederhals; het gebruik van dit “uitgebreide” protocol moet echter gepaard gaan met nauwlettende observatie en het gebruik van acute tocolytica wanneer hyperstimulatie wordt vermoed. Er zijn geen directe vergelijkingen van het uitgebreide protocol met het standaardschema, noch van de stapsgewijze verhoging van de dosis misoprostol tot 50 μg. Zij lijken echter veilig en doeltreffend te zijn in studies waarin zij zijn gebruikt. Er is meer onderzoek nodig naar manieren om de nadelige uitkomsten bij hoogrisicogroepen (nulliparae vrouwen of vrouwen met een littekenweefsel in de baarmoeder) te verminderen, mogelijk met behulp van een combinatie van mechanische en uterotonische methoden.

Eindelijk zouden formele farmacokinetische studies helpen om de verschillen tussen tabletten en orale oplossing te verduidelijken en om de optimale frequentie van de laagste effectieve dosis vast te stellen. Helaas is het onwaarschijnlijk dat farmaceutische bedrijven dergelijke studies zullen steunen, omdat misoprostol te goedkoop is om de investering te rechtvaardigen. Ook de associatie van misoprostol met zwangerschapsafbreking helpt niet, ondanks het feit dat de uterotone eigenschappen van misoprostol in veel lage-middelen-settings levensreddend zijn. Het valt nog te bezien of publieke financiers in instellingen met veel middelen de uitdaging zullen aangaan. Een grote studie van een combinatie van getitreerde lage dosis orale misoprostol gevolgd door oxytocine in de actieve fase van de bevalling versus getitreerde orale misoprostol alleen gegeven tot de geboorte lijkt een voor de hand liggende weg voorwaarts.

Belangenverklaring

Volledige belangenverklaring is online beschikbaar als ondersteunende informatie.

Bijdrage aan auteurschap

ZA had het oorspronkelijke idee voor het artikel. De eerste versie werd geschreven door ADW, waarbij KN bijdroeg aan het onderzoek naar de gebruikte doses. Alle auteurs droegen bij aan de verdere redactie en keurden de definitieve versie goed.

Financiering