Abstract

idemiologisch bewijs suggereert dat circulerende 25-hydroxyvitamine D (25OHD) niveaus invers geassocieerd zijn met hemoglobine (Hb) niveaus en anemie risico. Wij evalueerden of vitamine D-suppletie het Hb-gehalte verbetert en het anemie-risico vermindert bij patiënten met hypertensie. Tweehonderd patiënten met 25OHD-spiegels <75 nmol/L die deelnamen aan de Styrian Vitamin D Hypertension Trial werden geïncludeerd, van wie 188 de trial afmaakten. Patiënten kregen willekeurig 2800 IE vitamine D3 per dag of een gelijkwaardige placebo gedurende acht weken. Aanvankelijk was de prevalentie van anemie (Hb niveaus <12.5 g/dL) en deficiënte 25OHD niveaus (<30 nmol/L) 6.5% en 7.5%, respectievelijk. Alle anemische patiënten hadden 25OHD-spiegels >50 nmol/L. Het gemiddelde (95% betrouwbaarheidsinterval) vitamine D effect op het Hb niveau was 0.04 (-0.14 tot 0.22) g/dL (). Bovendien had de vitamine D-behandeling geen significante invloed op de anemische status (). Evenzo had vitamine D geen significant effect op het Hb-gehalte in de subgroepen van anemische patiënten of bij patiënten met initiële 25OHD-waarden <30 nmol/L. De conclusie is dat een dagelijks vitamine D-supplement van 2800 IE gedurende acht weken geen verbetering gaf in het Hb-gehalte of de anemische status bij patiënten met hypertensie. Toekomstige studies zouden zich moeten richten op anemische patiënten met een tekort aan 25OHD (b.v. <30 nmol/L). Deze studie is geregistreerd bij clinicaltrials.gov.

1. Inleiding

Anemie is een wereldwijd gezondheidsprobleem en een onafhankelijke risicofactor voor verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij verschillende groepen patiënten, vooral bij patiënten met chronische ziekten en bij ouderen . Lage niveaus van 25-hydroxyvitamine D (25OHD) komen ook veel voor bij deze patiënten

Recent epidemiologisch bewijs suggereert dat circulerende 25OHD invers geassocieerd is met hemoglobine (Hb) niveaus . Het risico op bloedarmoede is het hoogst bij een tekort aan 25OHD (d.w.z, <30 nmol/L) en het laagst bij 25OHD-spiegels van 50 tot 125 nmol/L .

Bij patiënten met chronische nierziekten (CKD) konden enkele niet-gerandomiseerde interventiestudies al aantonen dat intraveneuze toediening van geactiveerde vitamine D (1,25-dihydroxyvitamine D3 = 1,25(OH)2D3) geassocieerd is met een stijging van de Hb-spiegels binnen 12 maanden na behandeling en een verminderde behoefte aan erytropoëtine (EPO) . Bovendien werd intraveneuze 1,25(OH)2D3 toediening geassocieerd met een verminderde wekelijkse EPO dosis van 50% . Wat de Hb-niveaus betreft, werden soortgelijke resultaten verkregen bij hemodialysepatiënten met oraal alfacalcidol (1α-vitamine D3) na 8 weken en ook na 12 en 18 maanden behandeling . Bij hemodialysepatiënten werd een hoge dosis oraal vitamine D2 (50.000 IE per maand) geassocieerd met een verlaging van de dosis erytropoësis-stimulerende middelen (ESA), terwijl de Hb-concentraties onveranderd bleven . Bij kinderen met CKD stadium 5 en 25OHD niveaus <75 nmol/L, werd 12 weken behandeling met vitamine D2 in combinatie met 1,25(OH)2D3 geassocieerd met een significant verlaagde dosis ESA die nodig was om de kinderen te behandelen . Bij anemische patiënten met een behouden nierfunctie had een enkele intramusculaire bolus van 600.000 IE vitamine D3 echter geen invloed op de Hb-spiegel. Niettemin is het opmerkelijk dat in algemene populaties het effect van hoge-dosis bolus toediening van vitamine D op klinische resultaten in twijfel is getrokken.

Het doel van de huidige studie was het bepalen van het effect van een dagelijks vitamine D3 supplement op Hb niveaus in een groep van hypertensieve patiënten met behouden nierfunctie en inadequate 25OHD niveaus.

2. Methoden

2.1. Study Design

Dit is een secundaire analyse van de Styrian Vitamin D Hypertension Trial van een postspecifiek eindpunt. De studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, single-center trial die plaatsvond in de polikliniek van de afdeling Endocrinologie en Metabolisme, Medische Universiteit van Graz, Oostenrijk. Belangrijke studieresultaten zijn reeds elders gepubliceerd. De studie werd geregistreerd bij EudraCT (nummer 2009-018125-70) en clinicaltrials.gov (NCT02136771). Alle deelnemers aan de studie gaven schriftelijk hun geïnformeerde toestemming. De studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van de Medische Universiteit van Graz, Oostenrijk.

2.2. Deelnemers

Tweehonderd studiedeelnemers (106 mannen en 94 vrouwen) werden gerekruteerd uit de klinieken van de afdeling Cardiologie en de afdeling Interne Geneeskunde, afdeling Endocrinologie en Metabolisme, Medische Universiteit van Graz, Oostenrijk, van juni 2011 tot augustus 2014. Deelnemers aan de studie die in aanmerking kwamen waren volwassenen van 18 jaar of ouder met een serum 25OHD concentratie lager dan 75 nmol/L en arteriële hypertensie. Zwangere of zogende vrouwen werden uitgesloten, evenals patiënten met hypercalciëmie (serumcalcium >2,65 mmol/L), regelmatige vitamine D-inname >880 IE per dag gedurende de laatste vier weken voor de studie, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <15 mL/min per 1.73 m2, inname van geneesmiddelen in het kader van een ander klinisch onderzoek, acuut coronair syndroom of cerebrovasculair accident in de afgelopen twee weken, 24-uurs systolische bloeddruk >160 mm Hg of <120 mm Hg, 24-uurs diastolische bloeddruk >100 mm Hg, verandering in hypertensieve behandeling (medicijnen of levensstijl) in de voorgaande vier weken of geplande veranderingen in antihypertensieve behandeling tijdens de studie, elke ziekte met een geschatte levensverwachting van <1 jaar, elke klinisch significante acute ziekte die behandeling met medicijnen vereist, en chemotherapie of bestralingstherapie.

2.3. Interventie

In aanmerking komende studiedeelnemers werden willekeurig toegewezen aan 2800 IE (70 μg) cholecalciferol als zeven oliedruppels per dag (Oleovit D3, Fresenius Kabi Austria, Graz, Oostenrijk) of een overeenkomende placebo gedurende acht weken. De dosis van 2.800 IE vitamine D per dag werd gekozen omdat een vuistregel suggereert dat vitamine D-suppletie van 1.000 IE de 25OHD-spiegel met ongeveer 25 nmol/L verhoogt. Aangezien een algemeen gebruikt normaal bereik van 25OHD 75 tot 150 nmol/L is, concluderen we dat een supplementatie van 2.800 IE per dag voldoende kan zijn om het 25OHD niveau van de meeste deelnemers aan de studie tot het doelbereik te verhogen zonder suprafysiologische 25OHD niveaus te veroorzaken. Honderd patiënten werden toegewezen aan de interventiegroep en 100 patiënten aan de controlegroep. Randomisatie werd uitgevoerd door web-based software (http://www.randomizer.at/) met een permuted block randomisatie (blokgrootte van 10 en stratificatie volgens geslacht).

2.4. Eindpunten

De primaire uitkomstmaten waren Hb-niveaus en anemie. In overeenstemming met eerdere classificaties werden Hb-concentraties <12.5 g/dL werden beschouwd als anemisch, wat overeenkwam met de gemiddelde drempelwaarde van de op geslacht gebaseerde definitie van de Wereldgezondheidsorganisatie (<13,0 g/dL bij mannen en <12,0 g/dL bij vrouwen).

2.5. Biochemische Metingen

Bloedmonsters werden ’s morgens tussen 7 en 11 uur genomen na een nacht vasten. Alle bloedmonsters werden ofwel gemeten ten minste vier uur na de bloedafname of onmiddellijk opgeslagen bij -20 ° C tot analyse. Meting van 25OHD werd uitgevoerd door chemiluminescentie assay (IDS-iSYS 25-hydroxyvitamine D assay; Immunodiagnostic Systems Ltd., Boldon, UK) op een IDS-iSYS multidisciplinaire geautomatiseerde analyser. De onder- en bovengrens van de kwantificering waren respectievelijk 17,5 nmol/L en 312,5 nmol/L. Alle hematologische parameters werden gemeten op een Sysmex® XE-5000 geautomatiseerde hematologieanalysator (Sysmex America, Inc., Mundelein, IL, USA). eGFR werd berekend met Modification of Diet in Renal Disease . De metingen van andere biochemische parameters zijn elders beschreven. In overeenstemming met gepubliceerde gegevens categoriseerden we 25OHD niveaus <30 nmol/L als deficiënt, 30-49.9 nmol/L als onvoldoende, en 50 tot 74.9 nmol/L als borderline.

2.6. Statistieken

Categorische variabelen worden gerapporteerd als percentage van het aantal waarnemingen. Normaal verdeelde continue gegevens worden weergegeven als gemiddelden met standaardafwijking. We hebben de Kolmogorov-Smirnov test gebruikt om de normale verdeling van de gegevens te controleren. Een normale verdeling werd overwogen wanneer de waarschijnlijkheidswaarden >0,05 waren. Variabelen met een scheve verdeling worden weergegeven als medianen met interkwartiel bereik. Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde wordt weergegeven als gemiddelde en 95% betrouwbaarheidsinterval (CI). We gebruikten de McNemar test en Fisher’s exact test, respectievelijk, om verschillen in anemische status binnen en tussen groepen te beoordelen. De ongepaarde -test of chi-kwadraat test werd gebruikt voor groepsvergelijkingen bij baseline. Schuine variabelen werden genormaliseerd door logaritmische transformatie voor gebruik in parametrische statistische analyse. ANCOVA met aanpassingen voor uitgangswaarden werd gebruikt om te testen op verschillen in de uitkomstvariabelen tussen de vitamine D- en de placebogroep bij het follow-up bezoek. Wij beschouwden waarden < 0,05 (tweezijdig) als statistisch significant. Analyses werden uitgevoerd met SPSS versie 21.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

3. Resultaten

Baseline karakteristieken van de studiedeelnemers worden getoond in Tabel 1. In beide groepen lagen de gemiddelde Hb-waarden duidelijk boven de anemiedrempel van 12,5 g/dL. Op baseline was het percentage anemie in de vitamine D- en placebogroep respectievelijk 9,0% en 4,0% ().

Met betrekking tot de 25OHD-spiegels had 6,0% van de vitamine D-groep en 9,0% van de placebogroep een ontoereikend niveau. Het percentage onvoldoende 25OHD-spiegels was respectievelijk 27,0% en 36,0%. Bij de overige 67,0% en 55,0% werd de vitamine D-status geclassificeerd als borderline.

Van de 200 deelnemers beëindigden 188 de studie zoals gepland. Tabel 2 toont de behandelingsresultaten op biochemische parameters.

Circulerend 25OHD steeg gemiddeld met 35,4 nmol/L (95% CI: 31,2 tot 39,6 nmol/L) in de behandelingsgroep en 8,1 nmol/L (95% CI: 4,6 tot 11,7 nmol/L) in de placebogroep (). Er was geen significant vitamine D-effect op de Hb-spiegels (tabel 2). In beide studiegroepen bleven de Hb-spiegels vrijwel constant. Bovendien had de vitamine D behandeling geen significante invloed op de anemische status (). In detail, het percentage anemische proefpersonen bleef constant in de vitamine D-groep () en nam slechts licht toe in de placebogroep () (figuur 1). Vitamine D-behandeling had geen effect op andere hematologische parameters (Tabel 2).

Figuur 1

Anemie-aandeel bij deelnemers aan de Styrian Vitamin D Hypertension Trial bij aanvang en beëindiging van de studie (per studiegroep). Waarden aangegeven binnen studiegroepresultaten.

Alle anemische patiënten hadden aanvankelijk 25OHD-spiegels >50 nmol/L. Vitamine D-behandeling had geen effect op het Hb-gehalte en andere hematologische parameters bij anemische patiënten (zie Tabel S1 in het Aanvullend Materiaal dat online beschikbaar is op http://dx.doi.org/10.1155/2016/6836402). Bovendien was er geen vitamine D effect op Hb niveaus en andere hematologische parameters in de groep proefpersonen met initiële 25OHD niveaus <30 nmol/L (Tabel S2).

Er was echter een significant vitamine D effect op PTH niveaus, met onderdrukte PTH niveaus in de vitamine D groep (Tabel 2). Vitamine D-behandeling had geen invloed op serum calcium- en fosfaatspiegels.

4. Discussie

Deze studie toonde aan dat een dagelijks vitamine D-supplement van 2800 IE gedurende 8 weken geen effect had op de Hb-spiegels of het anemie-risico bij hypertensieve patiënten met 25OHD-spiegels <75 nmol/L.

Onze studie heeft verschillende sterke punten. Ten eerste is dit een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Bovendien konden we, in vergelijking met eerdere interventiestudies, een groot aantal patiënten includeren. Verder includeerden we alleen patiënten met relatief lage circulerende 25OHD-spiegels. Bovendien was de dagelijkse dosis vitamine D voldoende om de in-studie 25OHD spiegels gemiddeld duidelijk boven 75 nmol/L te laten stijgen. Deze waarde wordt door veel endocrinologen en vitamine D onderzoekers aanbevolen als de laagste streefwaarde voor verschillende klinische uitkomsten. Onze studie heeft ook enkele beperkingen. Ten eerste, de prevalentie van anemische patiënten bij aanvang van de studie was laag. Ten tweede, de studie duur van 8 weken was relatief kort, gezien het feit dat de halfwaardetijd van rode bloedcellen in de circulatie 3 maanden is. Ten derde hebben we geen gegevens over circulerende niveaus van 1,25(OH)2D, de actieve, hormonale vorm van vitamine D.

In het algemeen zijn er steeds meer aanwijzingen dat 1,25(OH)2D erytropoëse in voorlopercellen van rode bloedcellen kan stimuleren door de EPO gevoeligheid te verhogen. Bovendien kan 1,25(OH)2D de proliferatie van hematopoietische progenitorcellen stimuleren. Desalniettemin ondersteunen onze bevindingen met gewone vitamine D bij patiënten met een behouden nierfunctie niet de gunstige invloed op Hb niveaus van eerdere studies met geactiveerde vitamine D bij CKD patiënten . Het is echter opmerkelijk dat bij CKD patiënten de prevalentie van anemie hoog is en de circulerende 1,25(OH)2D niveaus laag zijn. Bovendien heeft een recente meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde trials aangetoond dat, na toediening van vitamine D of geactiveerde vitamine D, de stijging van circulerende 1,25(OH)2D neigt veel hoger te zijn bij CKD patiënten dan bij niet-CKD patiënten. In onze studie kan een vitamine D-geïnduceerde stijging van circulerende 1,25(OH)2D niveaus zijn afgezwakt door de onderdrukte PTH niveaus, en dit kan, tenminste gedeeltelijk, hebben bijgedragen aan het nihile effect op Hb niveaus.

In de huidige studie, was de prevalentie van deficiënte 25OHD niveaus laag. Bovendien was het een verrassende bevinding dat alle 13 anemische patiënten aanvankelijk 25OHD-spiegels hadden >50 nmol/L. In het algemeen suggereert epidemiologisch bewijs dat circulerende 25OHD niveaus invers geassocieerd zijn met Hb niveaus en anemie risico. Een recente meta-analyse van retrospectieve observationele studies toonde aan dat, vergeleken met personen met adequate 25OHD niveaus, lage 25OHD niveaus geassocieerd waren met een odds ratio voor anemie van 2.25 (95% CI: 1.47-3.44) . De cut-off voor lage 25OHD niveaus was 50 nmol/L in 5 van de 7 geïncludeerde studies en 75 nmol/L in de overige 2 studies. Alleen personen zonder chronische ziekten werden in die meta-analyse opgenomen. Twee grote studies bij patiënten met hart- en vaatziekten geven echter aan dat de Hb-spiegel alleen significant wordt beïnvloed als de circulerende 25OHD-spiegel zich in het deficiëntiegebied bevindt. Ook van belang is het feit dat observationele studies hebben aangetoond dat circulerende 1,25(OH)2D een betere voorspeller is van bloedarmoede dan circulerende 25OHD . Alles bij elkaar wijzen de gegevens erop dat vooral anemische patiënten met een tekort aan 25OHD en lage circulerende 1,25(OH)2D niveaus baat kunnen hebben bij een verbeterde vitamine D status.

5. Conclusies

In conclusie tonen onze gegevens aan dat een dagelijks vitamine D-supplement van 2800 IE gedurende 8 weken de Hb-spiegels niet verhoogt bij niet-anemische hypertensieve patiënten met 25OHD-spiegels <75 nmol/L. Toekomstige studies op dit gebied zouden zich moeten richten op anemische personen met een tekort aan 25OHD.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Aanvullend materiaal