DISCUSSIE
Oefeningintolerantie en recidiverende myoglobulinurie zijn de gebruikelijke kenmerken van de heterogene groep van genetische spieraandoeningen met onderliggende tekorten in energieproductie als gevolg van een breed scala van metabole defecten, waaronder: defecten in het koolhydraatmetabolisme (glycolytische/glycogenolytische stoornissen); het vetzuurmetabolisme (deficiëntie van β-oxidatie-enzymen, carnitinedeficiëntiesyndromen en defecten in het vetzuurtransport); en elektronentransportketens (mitochondriale defecten; fig. 1). De klinische kenmerken van deze metabole myopathieën kunnen variëren met de leeftijd waarop ze zich presenteren. Defecten in de cellulaire energieproductie bij pasgeborenen en zuigelingen leiden vaak tot ernstige multi-systeem stoornissen, terwijl de ziekte bij volwassenen meestal beperkt blijft tot de spieren.
Voor stoornissen in het vetzuurmetabolisme is carnitine palmitoyltransferase (CPT) II-deficiëntie het meest voorkomende defect, en tevens de meest voorkomende metabole oorzaak van recidiverende rhabdomyolysis. De klinische kenmerken van de patiënt wezen op een vetzuurstofwisselingsstoornis, maar de biochemische analyses wezen op de aanwezigheid van de zeldzamere VLCAD-deficiëntie.
VLCAD-deficiëntie is een genetische aandoening van de mitochondriale vetzuur β-oxidatie, die leidt tot een defect in de oxidatie van lange-keten vetzuren. Na langdurig vasten schakelt het lichaam voor de energieproductie over van koolhydraten op vetzuren. Bij VLCAD-deficiëntie kan de patiënt door het onvermogen om langeketenvetzuren te gebruiken, bij langdurig vasten en overmatige inspanning acute metabole decompensatie, hypoketotische hypoglykemie, cardiomyopathie en rhabdomyolyse krijgen.1
Het enzym VLCAD werd in 1992 voor het eerst ontdekt door Izai et al. 2. De overerving van deze aandoening is autosomaal recessief. De precieze frequentie van de enzymdeficiëntie in de bevolking is niet bekend, maar in een proefprogramma voor massale screening van pasgeborenen bleek de incidentie van vetzuuroxidatiedefecten, waaronder korteketen-, middellangeketen- en zeer langketenige acyl-CoA-dehydrogenasedeficiënties, ongeveer één op 12.000 te zijn 3.
Het fenotype van VLCAD-deficiëntie is heterogeen en kan klinisch in drie vormen worden ingedeeld: 1) bij pasgeborenen met hypoketotische hypoglykemie, leverdisfunctie en cardiomyopathie; 2) later in de zuigelingen- of kinderjaren met episoden van hypoketotische hypoglykemie en leverdisfunctie; en 3) bij adolescenten of volwassenen met recidiverende rhabdomyolysis. De meeste patiënten hebben de ernstige vorm bij kinderen, die wordt gekenmerkt door cardiomyopathie met een vroeg begin en een slechte afloop. Als gevolg van het onvermogen om vetzuren te metaboliseren en ketonlichamen aan te maken, ontwikkelt zich bij de getroffen patiënten hypoketotische hypoglykemie wanneer de glucose- en glycogeenvoorraden uitgeput raken. De patiënt in de huidige studie behoort tot het zeldzame type dat bij volwassenen optreedt, met rhabdomyolysis na inspanning en zonder hypoglykemie 4, 5. Getroffen personen presenteren zich meestal met spierzwakte of het passeren van donkergekleurde urine na zware inspanning. Bij de huidige patiënte werden de meest voorkomende oorzaken van rhabdomyolysis uitgesloten, waaronder spierletsel, sepsis, geneesmiddelen, toxines en inflammatoire myopathieën. Spierbiopsie was niet diagnostisch, vertoonde niet-specifieke lichte myopathische kenmerken, met normale cytochroomoxidase en myofosforylase kleuring, en geen abnormale organellaire morfologie op elektronenmicroscopie. Het nuchtere lactaat was normaal. Bijgevolg werd een vetzuurstofwisselingsstoornis vermoed gezien de voorgeschiedenis van recidiverende spierpijn (rhabdomyolysis) en donkere urine (myoglobinurie) na langdurige inspanning of vasten.
De initiële diagnostische benadering voor metabole myopathie bij een acuut zieke patiënt is de bepaling van de dicarbonzuren in de urine. Het patroon bij de patiënt was compatibel met een vetzuur β-oxidatie defect. Het bloed acylcarnitine patroon helpt vervolgens om het subtype van het β-oxidatie defect te onderscheiden. In het onderhavige geval waren de biochemische bevindingen in serum en urine zeer suggestief voor een VLCAD-deficiëntie. Enzymatische testen in gekweekte fibroblasten en genetische mutatie-analyse bevestigden de diagnose. Het defecte gen van VLCAD is gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 17 tussen de banden P11.2 en P11.13105 6. De moleculaire basis van VLCAD-deficiëntie is zeer divers met >80 in de literatuur gerapporteerde mutaties 7, 8.
Spierzwakte in de mate van ademhalingsinsufficiëntie is ongewoon bij patiënten met rhabdomyolysis. Het is beschreven bij enkele patiënten met CPT II deficiëntie, maar respiratoire insufficiëntie is nog niet eerder beschreven bij patiënten met VLCAD deficiëntie. Dit lijkt de eerste melding te zijn van deze aandoening die zich presenteert als acuut hypercapnisch ademhalingsfalen. De late presentatie van de patiënt in het ziekenhuis zou een verklaring kunnen zijn voor het optreden van deze aandoening. De longfunctiegegevens die verkregen werden toen de patiënt volledig hersteld was van de acute episode toonden typische bevindingen van ademhalingsspierzwakte. Dit is het eerste bewijs van de aanwezigheid van chronische subklinische ademhalingsspierzwakte bij een patiënt met een vetzuurstofwisselingsstoornis. Dit geval is ook het eerste in de literatuur gerapporteerde VLCAD-deficiëntie bij een Chinese patiënt. Met een hoge verdenkingsindex en ondersteund door de juiste biochemische, enzymatische en mutatieanalyses, denken de huidige auteurs dat er in de toekomst meer gevallen zullen worden geïdentificeerd.
In conclusie, genetische defecten van vetzuur β-oxidatie moeten worden overwogen wanneer een adolescente of volwassen patiënt zich presenteert met onverklaarbare acute respiratoire uitval, spierpijn en rhabdomyolysis, die wordt geïnduceerd door langdurige inspanning en vasten.