Klinische kenmerken: Zellweger spectrum stoornis (ZSD) is een fenotypisch continuüm variërend van ernstig tot mild. Hoewel individuele fenotypes (b.v. Zellweger syndroom, neonatale adrenoleukodystrofie, en infantiele ziekte van Refsum) in het verleden werden beschreven voordat de biochemische en moleculaire bases van dit spectrum volledig waren bepaald, wordt de term “ZSD” nu gebruikt om te verwijzen naar alle individuen met een defect in een van de ZSD-PEX genen, ongeacht het fenotype.
Eenlingen met ZSD komen meestal in de klinische belangstelling in de pasgeboren periode of later in de kindertijd. Pasgeborenen met deze aandoening zijn hypotoon en voeden zich slecht. Ze hebben een karakteristiek gezicht, aangeboren misvormingen (neuronale migratiedefecten die gepaard gaan met neonatale aanvallen, niercysten en benige stippelingen van de knieschijf en de lange beenderen), en leveraandoeningen die ernstig kunnen zijn. Zuigelingen met ernstige ZSD zijn ernstig gehandicapt en sterven meestal in het eerste levensjaar, meestal zonder vooruitgang in hun ontwikkeling.
Bij mensen met intermediaire/mindere ZSD is geen sprake van aangeboren misvormingen, maar van progressieve peroxisoom disfunctie die zich kan uiten in zintuiglijk verlies (secundair aan netvlies dystrofie en perceptief gehoorverlies), neurologische betrokkenheid (ataxie, polyneuropathie, en leukodystrofie), lever disfunctie, bijnier insufficiëntie, en nier oxalaat stenen. Hoewel hypotonie en ontwikkelingsachterstand typisch zijn, kan het intellect normaal zijn. Sommigen hebben osteopenie; bijna allen hebben ameleogenesis imperfecta in het secundaire gebit.
Diagnose/onderzoek: De diagnose ZSD wordt gesteld bij een proband met de suggestieve klinische en biochemische bevindingen hierboven door identificatie van biallelische pathogene varianten in een van de 13 bekende ZSD-PEX genen. Een PEX6 variant, p.Arg860Trp, is geassocieerd met ZSD in de heterozygote toestand als gevolg van allelische expressie onbalans afhankelijk van allelische achtergrond.
Behandeling: Behandeling van manifestaties: De nadruk ligt op symptomatische therapie en kan bestaan uit gastrostomie om voldoende calorieën te leveren, gehoorapparaten, cataractverwijdering, een bril om refractieafwijkingen te corrigeren, suppletie van vetoplosbare vitaminen en cholzuursuppletie; varices kunnen worden behandeld met scleroserende therapieën; anti-epileptica, vroege interventiediensten voor ontwikkelingsachterstand en verstandelijke handicap; bijniervervangingstherapie; vitamine D-suppletie en overweging van bisfosfonaten voor osteopenie; behandeling zoals per tandarts voor ameliogenesis imperfecta. De ondersteunende behandeling voor nieroxalaatstenen omvatte hydratatie, lithotripsie en chirurgische ingrepen. Jaarlijkse griep- en respiratoir syncytieel virusvaccins moeten worden verstrekt.
Toezicht: Groei en voeding moeten bij elk bezoek worden beoordeeld. Jaarlijkse audiologische en oogheelkundige evaluaties; jaarlijkse controle van de leverfunctie en stollingsfactoren, en echografie en/of fibroscan om de leverarchitectuur te evalueren; controle op veranderingen in aanvalsactiviteit; MRI van het hoofd om te evalueren op veranderingen in de witte stof die veranderingen in cognitieve en/of motorische vaardigheden kunnen verklaren; controle van de ontwikkelingsvoortgang en onderwijsbehoeften; ACTH- en cortisolspiegels op de leeftijd van één jaar en daarna jaarlijks. Tandheelkundige onderzoeken om de zes maanden. Jaarlijkse urine oxalaat-creatinine ratio met overweging van renale beeldvorming wanneer leverbeeldvorming wordt uitgevoerd. Beoordeling van de gezinsbehoeften bij elk bezoek.
Genetische counseling: ZSD wordt typisch op een autosomaal recessieve manier overgeërfd (één PEX6-variant, p.Arg860Trp, is geassocieerd met ZSD in de heterozygote toestand). Bij de conceptie heeft elke broer of zus van een individu met biallelische ZSD-veroorzakende pathogene varianten 25% kans om getroffen te zijn, 50% kans om een asymptomatische drager te zijn, en 25% kans om niet getroffen te zijn en geen drager te zijn. Dragerschapstesten voor risicofamilieleden zijn mogelijk als de pathogene varianten zijn geïdentificeerd bij een getroffen familielid. Prenataal onderzoek voor een zwangerschap met een verhoogd risico is mogelijk door DNA-onderzoek als beide ZSD-gerelateerde pathogene varianten zijn geïdentificeerd in een aangetast familielid, of door biochemisch onderzoek als de biochemische defecten zijn bevestigd in gekweekte fibroblasten van een aangetast familielid.