“Descobrimos que uma dose muito inferior do medicamento do que a utilizada em ensaios oncológicos é bem tolerada e que existem algumas indicações iniciais, embora não confirmadas, de que o medicamento teve um efeito benéfico nos sintomas da Síndrome de Proteus”, disse Leslie Biesecker, M.D., chefe do NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch e autor correspondente do estudo. O Dr. Biesecker e os seus colegas descobriram a variante genética responsável pela síndrome de Proteus em 2011. “Os resultados foram tão encorajadores que terminámos o estudo cedo, para podermos começar o próximo a determinar o potencial de miransertib para tratar esta desordem devastadora e altamente letal”
Síndrome de Proteus é causada por uma variação espontânea (não herdada) no gene AKT1 que altera a capacidade das células afectadas para regular o seu próprio crescimento e morte. O mosaicismo, apenas em algumas partes do corpo do paciente, pode fazer com que essas partes do corpo, incluindo pele, ossos, tecidos gordurosos e vasos sanguíneos, cresçam a tamanhos anormais e mesmo enormes. O crescimento excessivo irregular agrava-se com a idade e aumenta a susceptibilidade dos doentes a tumores. Alguns sintomas podem ser geridos com cirurgia, mas não existem tratamentos eficazes para esta doença. Quando atingem o seu 23º ano, 25% das pessoas com síndrome de Proteus perecem. Alguns investigadores acreditam que Joseph Merrick, conhecido como o Homem Elefante, pode ter sofrido da síndrome de Proteus. Afecta menos de 500 indivíduos no mundo.
p> A equipa decidiu testar miransertib porque o medicamento foi originalmente desenvolvido para tratar cancros activados por uma variante do gene AKT1, a mesma via genética afectada na síndrome de Proteus. O objectivo do novo estudo na utilização do medicamento era muito diferente do seu uso na terapia do cancro. No cancro, o objectivo é eliminar todas as células cancerosas do paciente. Nos doentes com síndrome de Proteus, as células mutantes podem ser tão numerosas, que a eliminação das células mutantes levaria à morte da maioria ou de todas as células dos órgãos e tecidos afectados.
Leia os resultados:
Estudo farmacodinâmico de Miransertib em indivíduos com Síndrome de Proteus
Assim, os investigadores tiveram de pisar uma linha fina: reduzir a activação da variante AKT1gene, preservando simultaneamente tanto as células afectadas como a capacidade das células mutantes e normais de fazer os trabalhos que lhes são destinados através da via AKT. O estudo foi mais desafiante desde que a síndrome de Proteus começa em bebés entre 18 e 36 meses, com o crescimento excessivo de tecidos a ocorrer entre essa altura e o final da adolescência. O tratamento ideal teria de começar quando os pacientes fossem muito jovens e mantidos até à idade adulta, se não por mais tempo. Os medicamentos contra o cancro são tipicamente avaliados para estudos de cancro a curto prazo em adultos e não para uma utilização a longo prazo e bem tolerada em pacientes pediátricos. Este ensaio começou a trabalhar para esse tratamento ideal, utilizando o fármaco em crianças mais velhas durante um ano. Os futuros ensaios terão de o testar mesmo em crianças mais novas durante vários anos.
Seis pacientes – três adultos e três crianças – inscritos no estudo. Os adultos foram inscritos primeiro por segurança, uma vez que miransertib nunca tinha sido usado anteriormente em crianças. Os participantes receberam 5 mg do fármaco uma vez por dia durante um ano. No geral, os efeitos secundários do regime foram bem tolerados.
Uma das características da síndrome de Proteus que os investigadores analisaram foi o nevus do tecido conjuntivo cerebriforme (CCTN), que é uma desfiguração, crescimento maciço da pele, tipicamente na sola dos pés. Estas lesões podem causar dor aos pacientes e dificultar o caminhar e encontrar sapatos que se adaptem. Podem também aumentar a susceptibilidade dos pacientes a infecções.
“A coisa mais impressionante sobre os resultados relatados pelos pacientes foi que dois dos pacientes com CCTN não pararam apenas de crescer, eles pareciam encolher”, disse o Dr. Biesecker. “Estamos entusiasmados com a próxima fase desta investigação, que incluirá um grupo maior de 15 a 20 pacientes”. O nosso objectivo é tentar confirmar a descoberta da melhoria na CCTN e explorar vários outros benefícios potenciais do tratamento. Trabalho nisto há mais de 20 anos, por isso é gratificante chegar ao ponto em que podemos ajudar os pacientes que tanto nos ajudaram”
A comunidade de pacientes também está grata. “Os ensaios de investigação miransertib estão a dar às nossas famílias a esperança de que algumas das complicações enfrentadas pelas pessoas com síndrome de Proteus possam eventualmente pertencer ao passado”, disse Kim Hoag-Green, director executivo da Fundação da Síndrome de Proteus. “Estamos muito gratos ao Dr. Biesecker e à sua equipa pela dedicação em encontrar a causa da síndrome de Proteus e, agora, pela sua determinação em encontrar tratamentos para as complicações devastadoras que acompanham a doença”