9.6 O Epitélio como Alvo Terapêutico

Como actor central na patogénese da DPOC, o epitélio é um alvo importante para um novo tratamento da DPOC. O actual cenário terapêutico para a DPOC inclui broncodilatadores inalados, corticosteróides inalados (ICS), e inibidores orais de PDE4. Estas terapias têm demonstrado reduzir exacerbações, melhorar a tolerância ao exercício e aumentar a qualidade de vida. No entanto, a partir desta escrita, nenhuma das terapias acima mencionadas demonstrou diminuir o declínio do VEF1 ou a mortalidade. Visar o epitélio disfuncional e proteger o epitélio de danos posteriores é um componente importante do desenvolvimento de terapêuticas que modificam a terapêutica da DPOC.

Iniciativa global para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas crónicas recomenda broncodilatadores de acção prolongada como terapia de manutenção de primeira linha na DPOC. Esta classe de medicamentos inclui β-agonistas-receptores e antagonistas dos receptores muscarínicos. Embora o principal mecanismo de acção destes medicamentos seja o de estimular o relaxamento muscular suave das vias aéreas, também se demonstrou que têm efeitos secundários sobre o próprio epitélio. In vitro, o salmeterol beta-agonista de acção prolongada alterou a resposta epitelial brônquica humana à estimulação com IL-4 e TNF-α, reduzindo a produção epitelial de citoquinas e moléculas de adesão . Foi também demonstrado que os broncodilatadores actualmente utilizados têm alguma actividade na modulação das vias de TGF-β. A via TGF-β tem despertado muito interesse como alvo terapêutico na DPOC. Como descrito acima, a activação de TGF-β está integralmente envolvida no desenvolvimento de pequenas doenças das vias respiratórias e hipersecreção de muco. No entanto, a utilização de inibidores de TGF-β na DPOC tem sido abordada com cautela, uma vez que os efeitos prejudiciais da remodelação das vias respiratórias associada à TGF-β podem ser compensados pelos efeitos benéficos da TGF-β na protecção contra o enfisema. No entanto, tanto osagonistas como os antagonistas muscarínicos demonstraram reduzir a inflamação neutrofílica dependente de TGF-β . Além disso, foi demonstrado que o salmeterol de β-agonista activou o CFTR que pode ser disfuncional na DPOC. Este efeito foi bloqueado pelo aumento da actividade do TGF-β, sugerindo mais uma vez um potencial benefício adicional da inibição do TGF-β em conjunto com as terapias actuais . Em termos de redução da TGF-β associada à TGF-β, foi demonstrado que os antagonistas muscarínicos têm actividade nesta área . Mais recentemente, antibióticos macrolídeos, como a azitromicina, têm sido utilizados em doentes com exacerbação frequente e, para além das propriedades anti-inflamatórias, podem também exercer efeito terapêutico em parte através da redução da produção de EMT e mucosa . Outro pilar da terapia para a DPOC é a ICS. Os glicocorticóides actuam para reduzir as vias inflamatórias, através da supressão dos genes pró-inflamatórios. Embora noutras doenças inflamatórias das vias respiratórias, tais como a asma, esta pode ser uma abordagem muito eficaz, na DPOC o processo inflamatório é largamente resistente aos esteróides . Isto pode ser responsável pela falta de modificação da doença com tratamento com esteróides . Em parte, pensa-se que esta “resistência aos esteróides” é secundária à redução do HDAC2 induzida pelo stress oxidativo através de uma via de 3 kinasite de fosfo-d (PI3Kd). HDAC2 é uma deacetilase crucial que, em resposta à estimulação dos receptores glucocorticóides, actua no núcleo para diminuir a expressão dos genes alvo pró-inflamatórios. Os níveis de HDAC2 diminuem com a progressão da DPOC e em resposta à exacerbação associada ao vírus . Esta eficácia reduzida do HDAC2 pode ser invertida em parte pelo tratamento com terapias existentes. A teofilina, um inibidor da fosfodiesterase (PDE) tem sido utilizado no tratamento há mais de 80 anos e ainda é popular em todo o mundo como broncodilatador . Para além da actividade inibidora da PDE que leva à broncodilatação em doses mais elevadas, foi demonstrado que a teofilina em doses mais baixas inibe a PI3Kd de forma independente da PDE e, por conseguinte, aumenta a actividade da HDAC2 . Num pequeno ensaio, foi demonstrado que a teofilina de baixa dose quando co-administrada com uma ICS de baixa dose reduz os índices de inflamação e aumenta o VEF1 numa coorte de doentes com DPOC. Estão agora em curso ensaios maiores para avaliar melhor se as combinações esteróides/teofilina de baixa dose serão uma estratégia eficaz para inverter a resistência aos glucocorticoides . O desenvolvimento de medicamentos com inibidores PI3Kd é uma área activa de desenvolvimento. Com esta terapia, a esperança é que, invertendo a inactividade pró-inflamatória do HDAC2, o processo inflamatório profundo na DPOC possa ser diminuído e a capacidade dos glicocorticóides de alterar este processo possa ser restaurada . Também tem havido esforços para visar directamente as vias inflamatórias e os mediadores inflamatórios secretados e iniciados pelo epitélio respiratório. As áreas actualmente sob investigação para o alvo em COPD incluem inibidores NF-κβ, inibidores p38 MAPK, e inibidores JAK . As tentativas de bloqueio de várias citocinas e quimiocinas incluíram a terapia anti-TNF e anti-I-1, para as quais os esforços até à data têm sido ineficazes e/ou dificultados por graves efeitos secundários e a inibição do receptor de quimiocina neutrofílica CXCR2 .

Além de tentar reduzir a remodelação das vias respiratórias associadas à TGF-β, houve também uma série de outras áreas de investigação sobre vias que podem diminuir a remodelação de pequenas vias respiratórias e a hipersecreção de muco. A via EGFR tem sido investigada extensivamente em termos do papel da EGFR na hipersecreção de muco. Houve ensaios de inibição de EGFR, mas infelizmente estes foram limitados pelos efeitos secundários nas doses que foram eficazes na redução das reservas de muco. Os agonistas PPAR-γ, tais como a rosiglitazona, estão actualmente aprovados para utilização na diabetes e mostraram promessa de utilização na DPOC . Estes agentes demonstraram reduzir a secreção mucosa, reduzir a fibrose num modelo de lesão pulmonar induzida por bleomicina, e também têm efeitos anti-inflamatórios promissores . Embora estes medicamentos ainda não tenham sido testados em DPOC, apresentam uma oportunidade excitante nesta doença.