Braz J Med Biol Res, Abril de 1997, Volume 30(4) 465-469
>p>P>P>Peptídeo natriurético atrial e padrões de actividade alimentar em ratos
p>M.H.A. Oliveira1, J. Antunes-Rodrigues3, J. Gutkowska2, A.M.O. Leal4, L.L.K. Elias4 e A.C. Moreira4
1Departamento de Medicina, Universidade Federal de Sergipe, 49060-100 Aracaju, SE, Brasil
2Centre de Recherche Hôtel-Dieu de Montreal, Pavilhão Marie-de-la-Ferre, Montréal, Québec, H2W 1T8, Canadá
Departamentos de 3Fisiologia e 4Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil
Resumo Textobr> Agradecimentos Correspondência e notas de rodapé
Abstract 
Esta revisão apresenta dados históricos sobre o peptídeo natriurético atrial (ANP) desde a sua descoberta como factor natriurético atrial (ANF) até ao seu papel como hormona natriurética atrial (ANH). Como hormona, a ANP pode interagir com o eixo hipotalâmico-hipófise-adrenal (HPA-A) e está relacionada com os padrões de actividade alimentar no rato. A restrição alimentar provou ser um modelo interessante para investigar esta relação. O papel da ANP deve ser compreendido dentro de um contexto de interacções periféricas e centrais envolvendo diferentes péptidos e vias.
Palavras-chave: peptídeo natriurético atrial, corticosterona, ACTH, restrição alimentar
Um factor, no início
A descoberta de um factor natriurético dos átrios cardíacos (1,2) levou a uma maior caracterização de um sistema hormonal natriurético complexo, incluindo uma prohormona de ácido a 126-amino sintetizada dentro de miócitos do coração e armazenada em grânulos para ser introduzida na circulação. Este sistema hormonal inclui vários peptídeos tais como o factor natriurético prohormona pró-atrial (ANF) 1-30, um estimulador de sódio de acção prolongada, pró-ANF 31-67, um vasodilatador, pró-ANF 79-98, um estimulador caliuretico, e pró-ANF 99-126. Cada um destes peptídeos tem propriedades hipertensoras, diuréticas, natriuréticas e/ou caliureicas, tanto em humanos como em animais. Quando libertados na circulação, estes peptídeos circulam como um termo C de ácido 28-amino (ou seja, ANF) deste prohormona e como um N-termino ácido 98-amino que é proteolicamente clivado em peptídeo natriurético pró-atrial (ANP) 31-67 e pro-ANF 1-30. Os peptídeos aumentam a forma particulada da enzima guanilato ciclase aumentando o GMPc intracelular mensageiro que se tem demonstrado ser o mediador final da vasodilatação e natriurese observada secundária aos peptídeos natriuréticos atriais (3,4). Um único gene ANF foi identificado em todas as espécies de mamíferos examinadas até à data. No homem, este gene está localizado no cromossoma 1, banda p36, e é um de um grupo sintético que está presente no cromossoma 4 do rato. O gene consiste em três exões separados por dois intrões. Mais recentemente, foram identificados o peptídeo natriurético cerebral (BNP) e o peptídeo natriurético tipo C (CNP) e pelo menos três subtipos de receptores (5). Nesta revisão usaremos o nome ANP embora o termo hormona natriurética atrial (ANH) fosse mais apropriado.
Atrial, mas não apenas atrial
ANP foi identificado em muitos tecidos diferentes e pode ter várias funções fisiológicas importantes para além da natriurese e vasodilatação. No cérebro, existe como forma amino-terminalmente truncada. Dois sistemas estão envolvidos na secreção da ANP: ANP periférica (coração e plasma) e ANP central (paraventricular, periventricular, arcuate, e núcleos pré-óptico-medial e outros locais) (6). Apesar da barreira hemato-encefálica, estes sistemas comunicam através dos órgãos circunventriculares, do organum vasculosum lamina terminalis e do organum subfornicalis (7-9). Estão ligados por sinapses neuronais (9-14), ou por descarga de peptídeos como a vasopressina (15), endotelina (11) e oxitocina (16) a partir do hipotálamo. Portanto, a ANP pode participar no controlo de diferentes funções tais como a redução da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona e a inibição da ingestão de sal e água no rato (17,18). No entanto, a ANP originária do núcleo paraventricular (PVN) é responsável por 87 a 92% do conteúdo da ANP na eminência mediana e está envolvida na regulação da função da pituitária anterior (19). Várias experiências utilizando técnicas de imunoneutralização demonstraram que a ANP, além de participar no controlo do LH e da secreção de prolactina (20,21), pode ser um factor inibidor da libertação de corticotropina (21-24).
Natriurético, mas onde?
p>ANP foi descoberto com base nas suas propriedades farmacológicas de produção de diurese e natriurese, embora na periferia a sua acção vasodilatadora seja provavelmente mais importante. Os ratos transgénicos com níveis de ANP 2- a 10 vezes superiores aos valores normais apresentam uma homeostase essencialmente normal de fluidos e electrólitos, um facto que contraria um papel fundamental da ANP periférica no metabolismo da água e do sódio. Contudo, os ratos com os níveis mais elevados de ANP eram significativamente hipotensos indicando que estes efeitos farmacológicos renais do peptídeo são menos importantes do que as suas acções hemodinâmicas (4). Por outro lado, em ratos ou no homem, as concentrações elevadas de ANP são hipotensivas mesmo quando são inferiores às concentrações naturais no sistema portal pituitário, e são capazes de inibir a secreção de ACTH in vitro (25). No entanto, em condições apropriadas, o antagonismo entre o sistema de peptídeo natriurético e o sistema renina-angiotensina pode promover a natriurese. Por exemplo, a inibição da ANP da libertação de vasopressina induzida pelo stress pode aumentar a perda de água renal e a diminuição da libertação de ACTH induzida pela ANP pode levar a uma redução da secreção de aldosterona, diminuindo assim a retenção de sódio induzida pelo stress (26), um mecanismo que demonstra a acção natriurética central da ANP.
E que mais? A ANP e a HPA-A
dois linhas de investigação têm sido exaustivamente seguidas pelo nosso grupo desde o início dos anos oitenta. Primeiro, a investigação envolveu o sistema de neurónios cérebro ANPergic e o seu papel como antagonista do sistema renina-angiotensina, a sua influência na libertação de ANP incluindo a libertação de ANP induzida pela expansão do volume (9-14,17-18), e outros efeitos hormonais do sistema cérebro ANP sobre LH, prolactina, GH, TSH, e secreção ACTH (20,24). Em paralelo, investigámos a ritmicidade circadiana do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA-A) em ratos com acesso contínuo ou restrito a alimentos (27). É bem conhecido que os ratos manifestam um pico circadiano de corticosterona plasmática e ACTH imediatamente antes do início do consumo alimentar predominante (28). Demonstrámos pela primeira vez variações circadianas e paralelas de ANP e corticosterona em ratos com acesso contínuo (pico às 20:00 h) ou restrito a alimentos das 9:00 às 11:00 h, com um pico às 8:00 h (29). Ambas as linhas de investigação conduziram a uma melhor compreensão da relação entre o cérebro e a ANP periférica envolvendo interacções neuronais e peptidérgicas. A activação da via central noradrenérgica está envolvida na libertação da ANP induzida pela expansão do volume e a variação circadiana da corticosterona e da ANP em ratos. Níveis elevados de noradrenalina e números elevados de alfa-2-adrenorreceptores são encontrados na PVN (30), produzindo uma grande explosão de ingestão e actividade alimentar no início do período escuro simultaneamente com um aumento da frequência cardíaca e da pressão (31). Além disso, a via central noradrenoreceptora é activada antes do tempo de alimentação em ratos com restrições alimentares. A restrição alimentar induz uma perturbação dos padrões de repouso e sono-vigília com alterações no conteúdo hipocampal de noradrenalina e serotonina, e no conteúdo cortical de serotonina (32), e de neurotransmissores relacionados com a hormona de libertação de corticotropina (CRH) envolvidos no comportamento alimentar (33). Os padrões de alimentação resultam de um equilíbrio complexo entre os factores anorécticos (CRH, colecistoquinina (CCK), neurotensina) e orecticos (neuropeptídeo Y (NPY), polipeptídeo pancreático, galanina), constituindo um circuito complexo. O CRH e o NPY merecem comentários adicionais. A restrição alimentar induz um aumento do nível de NPY mRNA no núcleo do arcuate e reduz o nível de CRH mRNA na PVN numa resposta fisiológica para restabelecer a ingestão alimentar (34). Dallman et al. (35) sugeriram que o sistema NPYergic, cuja actividade é aumentada pelo jejum e reduzida pela alimentação, pela insulina e pela falta de glucocorticóides, pode mediar o excesso de ritmos diurnos induzidos pelo jejum no HPA-A. Propomos que os níveis elevados de corticosterona restritos aos alimentos possam contribuir para a redução observada de CRH mRNA através de uma acção da ANP. Além disso, os glicocorticóides podem estimular a secreção da ANP ou a actividade genica (36-41). Este efeito pode ser consistente com um possível mecanismo de controlo de feedback hipotalâmico-cardio-adrenal (29).
p>Variações da ANP e restrição alimentar p>Porque os ratos bebem quando comem e comem quando bebem, a restrição da água ou dos alimentos restringe efectivamente o consumo de ambos (35). Para testar a hipótese de a restrição alimentar ser um “zeitgeber” primordial para a variação diurna da corticosterona, ACTH e ANP e para determinar o papel da restrição da água, estudámos estes ritmos em ratos com restrição hídrica (água das 9:00 às 11:00 h). Os ratos com restrição hídrica mostraram um pico duplo de corticosterona às 8:00 e 20:00 h e um pico ACTH às 8:00 h, e não mostraram variação diurna da ANP. Concluímos que a ingestão de alimentos é um sincronizador mais importante do que a ingestão de água para a actividade e ritmicidade HPA. Acreditamos que os efeitos da restrição da água sobre a corticosterona e a secreção de ACTH são mediados por alterações na ingestão de alimentos, uma vez que há uma explosão espontânea da alimentação na presença de um abastecimento de água. Os ratos com restrição de água são menos activos durante o período de luz do que os ratos com restrição alimentar. De facto, as ratazanas com restrição alimentar com ingestão exclusiva de NaCl de 0,9% ou 1,5% apresentam uma maior hiperactividade e um comportamento de procura de bebida mais intenso, abolindo assim a variação circadiana diurna da ANP devido a uma elevada secreção da ANP durante este período. Os ratos adrenalectomizados alimentados gratuitamente não mostraram variação da ANP diurna. Isto pode ser atribuído a uma redução do consumo e actividade alimentar espontânea durante o período escuro em comparação com o período claro, devido a uma redução nos receptores alfa-2-adrenoreceptores em PVN, como mostrado por Bhakthavatsalam e Leibowitz (42) e Jhanwar-Uniyal et al. (30). Não sabemos se um efeito estimulante dos glucocorticoides na transcrição genica da ANP contribui para o pico nocturno da ANP e é eventualmente suprimido por adrenalectomia (ADX). Demonstrámos que a dexametasona (50 µg/kg de peso corporal) administrada intraperitonealmente a ratos ADX produziu uma redução drástica de ACTH acompanhada por um aumento pronunciado da ANP dentro de 90 min. Este resultado sugere que um aumento simultâneo no conteúdo do portal ANP pode mediar a redução da hipersecreção do ACTH em ratos ADX. É interessante que este mecanismo de feedback utilize o mesmo receptor de tipo II que medeia o elevado consumo alimentar que ocorre no início da escuridão, o qual é abolido pelo ADX e restaurado pela corticosterona (43).
ANP, um peptídeo relacionado com a alimentação? Acções periféricas ou centrais?
A interacção entre insulina e corticosteróide serve como um laço de feedback hormonal periférico que regula o conhecido sistema de alimentação e jejum NPYergic, mas se os níveis plasmáticos de insulina fossem elevados numa tentativa de aumentar os níveis de insulina do SNC (na esperança de observar uma consequente diminuição no consumo alimentar), a hipoglicemia resultante provocaria um aumento de emergência no consumo alimentar (44). Da mesma forma, se os níveis de plasma ANP fossem aumentados para os níveis elevados necessários para inibir a HPA-A, a hipotensão resultante poderia ter um efeito estimulante. Portanto, os sítios centrais da ANP (PVN, núcleo arqueado, hipotálamo lateral perifórico, AV3V, órgão subfornical, núcleo supraóptico) podem actuar como sítios integradores de um sistema complexo que casam alimentação, HPA-A, actividades físicas e estado cardiovascular. Corticosteróides e insulina podem actuar como sinais periféricos, e o locus ceruleus, núcleo do tracto solitário e núcleo dorsomedial como estações intermédias. A activação de vias noradrenérgicas e serotonérgicas pode estar envolvida, mas a natureza de outras interacções e peptídeos merece um estudo mais aprofundado.
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Acreditações
Os autores agradecem à Sra. Ana Cristina C. Pereira e ao Sr. Alex A. da Silva pela assistência de secretariado.
Correspondência e notas de rodapé
Endereço para correspondência: A.C. Moreira, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil. Fax: 55 (016) 633-1144.
Apresentado no Simpósio Internacional “Controlo Neuroendócrino da Homeostase de Fluidos Corporais”, Ribeirão Preto, SP, Brasil, 17-20 de Agosto de 1996. Investigação apoiada pelo CNPq e HCFMRP-FAEPA. Publicação apoiada pela FAPESP. Recebido a 29 de Novembro de 1996. Aceite a 6 de Janeiro de 1997.