motivo de colocação: Diane-35, um contraceptivo oral com propriedades anti-androgénicas, tem sido fortemente comercializado a mulheres jovens1 e viu as suas vendas canadianas aumentar 45% só entre 2000 e 2001.2 No entanto, muitos médicos podem não estar cientes das preocupações acerca do perfil de segurança do medicamento3 e do facto de não ser aprovado para utilização apenas como contraceptivo oral.4 O Comité de Segurança dos Medicamentos do Reino Unido emitiu recentemente um aviso sobre o risco do medicamento de tromboembolismo venoso,5 que foi repetido literalmente pelo Health Canada em finais de Dezembro de 2002.
O medicamento: Diane-35, que contém etinilestradiol (35 μg) e acetato de ciproterona (2 mg), fornece um controlo de natalidade eficaz mas não é indicado como tal.4 O acetato de ciproterona tem efeitos anti-androgénicos que resultam em parte do seu bloqueio dos receptores androgénicos, e a Diane-35 só é aprovada como terapia para condições de pele sensíveis ao androgénio, incluindo hirsutismo e acne grave não responsiva à terapia antibiótica oral.4 O tratamento com Diane-35 deve ser descontinuado 3-4 ciclos menstruais após a condição cutânea da mulher ter sido resolvida.4,5 Avisos para minimizar a exposição da mulher ao medicamento resultam em parte da associação com a doença tromboembólica venosa.
Desde que os primeiros casos de tromboembolismo venoso foram relatados nos anos 60 em mulheres que tomavam contraceptivos orais combinados, foram desenvolvidas preparações com doses mais baixas de estrogénio (tipicamente 30-40 μg de etinilestradiol, em comparação com > 50 μg originalmente) e diferentes componentes progestagénicos.6 As preparações de baixo teor de estrogénio estão associadas a taxas mais baixas de trombose venosa, mas continuam a comportar riscos de tromboembolismo venoso aparentemente relacionados com o seu componente progestagénico. Os chamados “progestagénios de terceira geração” (por exemplo, desogestrel) estão associados a cerca do dobro do risco de trombose venosa dos progestagénios de primeira (norethindrone) ou de segunda geração (levonorgestrel),7,8,9 embora a associação seja controversa.10 Um estudo dinamarquês não mostrou qualquer diferença no risco de tromboembolismo venoso entre os utilizadores de levonorgestrel e ciproterona;11 contudo, um grande estudo de controlo de casos envolvendo quase 100 000 mulheres no Reino Unido mostrou que as mulheres que tomam contraceptivos orais contendo ciproterona tinham quadruplicado o risco de tromboembolismo venoso como as que tomam combinações de levonorgestrel.3 Relativamente ao embolismo pulmonar fatal, um estudo de caso-controlo na Nova Zelândia revelou que, em comparação com as mulheres que não tomavam contraceptivos orais, a razão de probabilidade ajustada era de 17,6 (intervalo de confiança de 95% 2,7-113) entre as mulheres que tomavam acetato de ciproterona, 5,1 (95% CI 1,2-21,4) entre as utilizadoras de levonorgestrel e 14,9 (95% CI 3,5-64,3) entre as utilizadoras de desogestrel ou gestodeno.12
Os utilizadores de contraceptivos orais com risco aumentado de tromboembolismo venoso incluem aqueles que são obesos7 e aqueles que abrigam mutações protrombóticas (os portadores do factor V Leiden têm 35 vezes o risco como mulheres sem esta mutação).6 O grau em que outros factores de risco de trombose venosa (lesão, imobilidade, estado pós-operatório ou estado pós-parto) afectam o risco associado aos contraceptivos orais é desconhecido. O Quadro 1 lista várias estimativas dos riscos de tromboembolismo venoso não fatal. Ao contrário da trombose arterial,16 o risco de trombose venosa entre os utilizadores de contraceptivos parece não ser afectado pela idade da mulher, história de hipertensão ou estado tabágico.7 A trombose venosa desenvolve-se nas mulheres que tomam contraceptivos orais combinados, geralmente dentro do primeiro ano após o início da droga.17
Table 1
O que fazer: O Diane-35 deve ser reservado para uso temporário em mulheres com acne grave e não deve ser usado apenas como contraceptivo oral. Todas as mulheres que utilizam contraceptivos orais combinados estão em risco de tromboembolismo venoso e devem ser informadas deste efeito adverso raro mas potencialmente grave, particularmente se estiverem a tomar Diane-35. É claramente necessária cautela, e não pânico. Por exemplo, mudar 2220 mulheres de Diane-35 para um contraceptivo oral de levonorgestrel durante 1 ano evitaria 1 caso de tromboembolismo venoso não fatal. Os médicos deveriam considerar não receitar Diane-35 para mulheres em risco de tromboembolismo venoso (especialmente aquelas que transportam mutações protrombóticas), reconhecendo ao mesmo tempo que tal abordagem para prevenir a trombose venosa é limitada pelo facto da maioria dos eventos trombóticos venosos serem verdadeiramente idiopáticos (ou seja, as mulheres não têm factores de risco clinicamente reconhecíveis).6
Eric Wooltorton CMAJ