Abstract

Com menos de 1% dos doentes que usam benzodiazepínicos a serem afectados, as respostas paradoxais aos benzodiazepínicos são raras. Neste relatório de caso, delineamos o percurso de uma mulher de 80 anos que desenvolveu uma resposta paradoxal aos benzodiazepínicos. A história médica e psiquiátrica significativa inclui ansiedade, distúrbios de humor, hipotiroidismo, mastectomia bilateral, remoção de bócio, e triplo bypass. O paciente apresentava alterações do estado mental, ansiedade, agitação motora, e paranóia. Com o tempo, foi observada uma relação temporal entre a gravidade da agitação motora do paciente e a ingestão de alprazolam. À medida que as doses de alprazolam foram diminuindo, a sua agitação motora tornou-se menos grave. Para além da agitação motora, a paciente também demonstrou um aumento da agressividade, um sentimento subjectivo de inquietação, e um aumento da tagarelice. À medida que a sua dose de alprazolam diminuiu, muitos dos sintomas da paciente foram observados a diminuir. Este relatório de caso também discute teorias relativas à patofisiologia das reacções paradoxais às benzodiazepinas, factores de risco conhecidos, e tratamento apropriado.

1. Introdução

Benzodiazepinas são normalmente utilizadas no tratamento de ansiedade, ataques de pânico, espasmos musculares, convulsões, agitação, e insónia. A acção clínica das benzodiazepinas é mediada por canais de cloreto tipo A de ácido gama-aminobutírico (GABA). As benzodiazepinas causam uma maior transmissão de iões cloreto ao aumentar a taxa de ciclagem dos canais GABA. A acção inibitória das benzodiazepinas causa tipicamente relaxamento, diminui a ansiedade, e pode causar amnésia anterógrada. Estima-se que menos de 1% dos doentes experimentam respostas atípicas às benzodiazepinas . Embora rara, a literatura do relato de casos inclui observações de resposta atípica a quase todos os agentes da família das benzodiazepinas, sendo o midazolam intravenoso o mais representado . Curiosamente, apesar de uma associação entre factores de risco e idade avançada, os autores observaram mais relatos de respostas atípicas em populações pediátricas do que em populações geriátricas .

Reacções atípicas incluem aumento da falácia, agitação, movimento excessivo, hostilidade, psicose e sentimentos de inquietação . A causa exacta das reacções paradoxais aos benzodiazepínicos não é bem compreendida; no entanto, vários mecanismos potenciais foram propostos. As benzodiazepinas causam inibição cortical, o que pode contribuir para o comportamento violento ou agitado experimentado em algumas reacções paradoxais . As benzodiazepinas também alteram as concentrações de neurotransmissores, incluindo a serotonina . A diminuição da transmissão de serotonina no sistema nervoso central pode contribuir para o comportamento agitado .

Os factores de risco para reacções paradoxais incluem a idade (sendo os pacientes pediátricos e geriátricos os mais representados), a genética, o contexto psicológico e o consumo de álcool . Num recente ensaio randomizado controlado, Shin et al. consideraram as respostas paradoxais às benzodiazepinas mais influenciadas pela idade do paciente (com os pacientes mais jovens a terem mais reacções atípicas) e a dose recebida (com doses mais elevadas sendo mais susceptíveis de causar uma resposta paradoxal). Num ensaio aleatório controlado separado conduzido por Moallemy et al. , uma maior taxa de infusão de midazolam foi também positivamente correlacionada com o desenvolvimento de reacções paradoxais.

2. Apresentação do caso

2.1. Antecedentes

A paciente é uma mulher de 80 anos de idade com uma história médica que inclui ansiedade significativa, distúrbios de humor, hipotiroidismo, tremor, marcha instável, doença arterial coronária, e hiperlipidemia. O seu historial cirúrgico foi positivo para remoção de bócio, mastectomia bilateral, histerectomia, e cirurgia cardíaca de triplo bypass. Foi levada para o hospital pela sua família devido a mudanças no seu estado mental, ansiedade significativa, distúrbios na marcha e inquietação motora. A paciente tem uma história familiar significativa de demência e doença de Alzheimer.

Cinco anos antes desta apresentação, a paciente tinha sido submetida a um curso de internamento por depressão grave e ansiedade. Como parte deste curso, ela recebeu terapia electroconvulsiva (ECT). O seu curso de tratamento foi muito eficaz e, após uma curta estadia num centro de vida assistida, teve alta em casa na linha de base. Apesar do sucesso anterior do ECT, a paciente e a sua família decidiram que não dariam consentimento para futuros tratamentos de ECT.

Na semana anterior à sua apresentação no hospital, a dose de alprazolam da paciente foi aumentada de 0,5 mg para 1 mg três vezes por dia. Ela também tomava quetiapina três vezes por dia e sertralina uma vez por dia.

2.2. Apresentação

Na altura da sua apresentação, a paciente estava muito receosa, ansiosa, e paranóica. Ela também perseverou no ECT, fazendo frequentes alegações de que médicos ou pessoal hospitalar a forçariam a submeter-se a este tratamento. Também apresentou tremores significativos, activação motora, e marcha instável.

Na admissão, foram obtidos os resultados laboratoriais e os estudos do Quadro 1 (apenas as respostas fora do intervalo de referência estão incluídas).

Baseada na sua apresentação no departamento de emergência, o paciente foi admitido numa unidade de psiquiatria geriátrica de internamento hospitalar.

No seu curso, a dose de alprazolam da paciente foi aumentada para 1 mg quatro vezes por dia. Os seus sintomas também foram notados como “piorando rapidamente”. Devido à suspeita clínica de delírio, o seu estado mental foi rigorosamente acompanhado durante todo o seu curso de internamento para detectar qualquer alteração na memória, orientação, ou início de alucinações. Notou-se também que a sua agitação e incapacidade de se sentar imóvel eram “semelhantes à akathisia”. Devido a preocupações sobre a acatisia, a dose de quetiapina da paciente foi diminuída. Além disso, adicionou-se benztropina 2 mg (duas vezes por dia). Devido à sua baixa pressão sanguínea e ritmo cardíaco lento, a paciente não pôde ser iniciada com propranolol nesta altura.

Devida a agitação motora agravada, a equipa de cuidados procurou uma consulta de neurologia. Devido à queda das preocupações, a paciente foi iniciada nos cuidados um-para-um. Apesar da sua fragilidade e idade, ela saltou repetidamente da sua cama ou cadeira e estava constantemente agitada e em movimento. Ainda suspeitando de acatisia, a sua dose de quetiapina foi ainda mais reduzida e a sua dose de benztropina foi mantida. A equipa de atendimento também procurou uma consulta de farmácia.

Como por consulta de farmácia, alprazolam 1 mg foi diminuído de quatro vezes ao dia para três vezes ao dia. A benztropina e a sertralina foram descontinuadas nesta altura. Nesta consulta, o farmacêutico mencionou a possibilidade de os sintomas deste doente serem o resultado de uma resposta paradoxal às benzodiazepinas.

Devido às preocupações com os sinais de psicose, o doente foi iniciado brevemente com 0,5 mg de risperidona à hora de deitar. Ela continuou particularmente activa, ansiosa e inquieta. Frequentemente, ela saltava da sua cadeira durante as conversas. Como a paciente parecia por vezes estar mal orientada, a equipa de cuidados desconfiou do “delírio agitado”. Anteriormente, os testes e a entrevista da Avaliação Cognitiva de Montreal (MOCA) tinham demonstrado em grande parte que a paciente tinha um estado mental estável e um sensorium. Haloperidol 2 mg por via oral era fornecido conforme necessário, devido à suspeita de delírio agitado. Esta adição foi observada para melhorar a capacidade do paciente de funcionar normalmente. A equipa de cuidados continuou a desmamar o doente de alprazolam.

No 16º dia da estadia do doente, foram obtidos os resultados laboratoriais na Tabela 2 (apenas as respostas fora do intervalo de referência estão incluídas).

Neste momento, a dose de alprazolam tinha sido reduzida para 0.5 mg duas vezes por dia e o doente estava a experimentar visível “melhoria da inquietação e agitação”. Com a contínua afinação da dose de alprazolam, a equipa médica inteira notou uma melhoria adicional da inquietação e da agitação. Significativamente, ela conseguiu sentar-se através de entrevistas sem demonstrar uma agitação motora significativa. A ansiedade da paciente permaneceu marcada; no entanto, traduziu-se cada vez menos em agitação motora. Independentemente de outras melhorias, ela ainda se queixava de um sentimento subjectivo de inquietação.

Quando a alprazolam foi completamente descontinuada, a paciente relatou estar muito mais próxima da linha de base. Ela conseguiu ficar quieta durante a entrevista e o exame. O planeamento da descarga foi iniciado. A paciente permaneceu ansiosa mas teve um alívio substancial dos sintomas de agitação motora, sentimentos subjectivos de inquietude, e excessiva tagarelice.

3. Discussão

Benzodiazepinas são agentes farmacológicos comuns prescritos para o tratamento de distúrbios de ansiedade generalizada e distúrbios de pânico e são administrados para induzir sedação. A paciente foi prescrita benzodiazepina com base no seu historial de ansiedade paralisante. Curiosamente, embora a administração de benzodiazepina precipita normalmente uma rápida melhoria dos sintomas relacionados com a ansiedade, esta paciente não pareceu melhorar após receber as suas doses regulares de alprazolam.

Os sintomas atípicos de benzodiazepinas incluem uma conversa excessiva, movimento excessivo, aumento da libertação emocional, hostilidade e raiva, e até mesmo psicose de início de vida. Durante o seu curso, a paciente demonstrou todos estes sintomas. Embora o aumento da agitação motora fosse o sintoma mais distinto, ela também demonstrou um aumento da emocionalidade, aumento da saída da fala, agressividade e psicose (para a qual foi tratada com um pequeno curso de risperidona).

3.1. Patofisiologia

Embora o mecanismo farmacológico preciso que subjaz à resposta paradoxal às benzodiazepinas seja incompletamente compreendido, os investigadores propuseram alguns mecanismos possíveis. Estes mecanismos incluem neurotransmissão alterada, supressão da função do sistema nervoso central (SNC), e respostas compensatórias aos efeitos benzodiazepínicos.

h6>3.1.1. Neurotransmissão alterada

Benzodiazepinas são conhecidas por actuar aumentando a transmissão de cloretos nos receptores GABA. O aumento da actividade GABA (neuroinibitória) leva à sedação, diminuição da ansiedade, e possíveis reduções na percepção da dor. Uma possível causa de respostas paradoxais às benzodiazepinas centra-se em torno da variabilidade genética nos receptores GABA. Na realidade, foram identificadas múltiplas formas alélicas do receptor GABA. Embora se saiba que existem várias formas de receptores GABA, não foram definitivamente estabelecidas diferenças clinicamente significativas entre os diferentes grupos alélicos. É, contudo, possível que certas formas alélicas de receptores GABA respondam de forma diferente às benzodiazepinas. Alguns estudos também notaram uma diminuição na concentração de neurotransmissor GABA entre aqueles que tomam benzodiazepinas . Pensa-se que, em resposta a estes agentes, as concentrações totais de GABA podem diminuir, levando a um aumento da activação neural . Outros estudos propõem que alterações nos receptores colinérgicos, serotonina, e outros neurotransmissores podem estar subjacentes a respostas atípicas às benzodiazepinas .

3.1.2. Supressão da função do SNC

Benzodiazepinas suprimem a actividade neural aumentando o efeito dos receptores GABA (inibidores). Uma teoria sugere que o aumento da actividade GABA pode inibir a actividade do lóbulo frontal do cérebro. A diminuição da actividade do lóbulo frontal pode traduzir-se em comportamento errático, diminuição da inibição, raiva, excitação, julgamento prejudicado, ou diminuição do controlo de impulsos. Por outras palavras, as benzodiazepinas podem diminuir a capacidade de um indivíduo de controlar os seus impulsos. Significativamente, as respostas atípicas às benzodiazepinas têm sido observadas como sendo mais comuns nas pessoas com perda cortical .

3.1.3. Resposta Compensatória

Alguns investigadores propuseram que as respostas paradoxais aos benzodiazepínicos podem ser o resultado de reacções compensatórias dentro do cérebro. Por exemplo, foram observados sintomas emergenciais e de ricochete de retirada entre doses de benzodiazepinas. Do mesmo modo, verificou-se que as benzodiazepinas perdem eficácia devido à dessensibilização dos receptores. A desregulação dos receptores GABA em resposta ao uso de benzodiazepinas poderia teoricamente explicar sintomas semelhantes à abstinência, apesar da ingestão de doses terapêuticas. Curiosamente, a dessensibilização dos receptores é mais provável quando são utilizadas benzodiazepinas de alta potência e de acção curta (como o alprazolam) .

3,2. Factores de risco

Embora o mecanismo exacto para reacções paradoxais às benzodiazepinas seja desconhecido, sabe-se que certos comportamentos e ambientes estão associados a reacções paradoxais. Os factores de risco mais significativos para desenvolver uma resposta atípica às benzodiazepinas são a idade, a predisposição genética, o historial significativo de consumo de álcool, grandes doses de benzodiazepinas, e distúrbios psiquiátricos ou de personalidade . Embora os factores de risco genéticos desta paciente sejam desconhecidos, a idade avançada desta paciente, grandes doses de benzodiazepinas (dose máxima quatro vezes por dia mais doses adicionais conforme necessário), e a história psiquiátrica rica em ansiedade colocam-na em maior risco de responder mal às benzodiazepinas. Também, de notar, os efeitos anticolinérgicos dos seus outros medicamentos poderiam ser um factor adicional de contribuição .

Como mencionado acima, o afinamento cortical e alterações nos neurotransmissores são propostas causas de reacções paradoxais . A paciente tem uma história familiar significativa de demência e doença de Alzheimer. Entre esta história familiar, a sua idade avançada, e as observações de diminuição da função cognitiva, é provável que ela tenha um córtex cerebral afinado. Esta observação clínica foi radiograficamente confirmada por uma TC à cabeça que mostrou uma diminuição da massa cortical. A combinação de afinamento cortical relacionado com a idade e inibição da função cortical induzida pela benzodiazepina poderia tornar mais provável uma resposta atípica nesta paciente. Do mesmo modo, a resposta paradoxal às benzodiazepinas está ligada a níveis alterados de neurotransmissores, incluindo a serotonina . Como esta paciente tem um diagnóstico de distúrbios do humor, especificamente de grandes distúrbios depressivos, é provável que tenha níveis de serotonina inferiores aos normais. Com base na lógica subjacente às teorias existentes que explicam a fisiopatologia da resposta paradoxal às benzodiazepinas, esta paciente está a correr um risco significativamente elevado. Também é de referir que os mecanismos propostos de reacções atípicas de benzodiazepinas são particularmente prováveis em populações geriátricas.

h5>3,3. Gestão

O tratamento da resposta paradoxal às benzodiazepinas pode incluir a administração de fisostigmina, flumazenil, e haloperidol . A fisostigmina é um inibidor da acetilcolinesterase que atravessa a barreira hemato-encefálica e actua para inverter a depressão do sistema nervoso central. Independentemente destes efeitos, pensa-se que a fisostigmina melhora a resposta paradoxal às benzodiazepinas através de um efeito anti-epiléptico não específico . O flumazenil antagoniza o receptor de benzodiazepina e tem uso clínico na inversão da overdose de benzodiazepina. Em populações pediátricas, tem sido observado para melhorar os sintomas de respostas atípicas às benzodiazepinas . Durante a sua evolução clínica, a paciente não foi tratada com fisostigmina ou flumazenil. Pensa-se que o haloperidol, um antipsicótico de primeira geração, melhora as respostas atípicas às benzodiazepinas através da acção nos receptores dopaminérgicos. Esta acção tem um efeito calmante sobre as respostas atípicas aos benzodiazepínicos. Observou-se que a paciente recebeu um benefício clinicamente significativo da administração de haloperidol durante a sua evolução clínica.

No caso desta paciente, o factor que parece ter tido mais sucesso na diminuição da agitação motora foi uma diminuição da dose de alprazolam. O registo médico mostra uma relação temporal relativamente forte entre a dose de alprazolam e a sua agitação motora.

A resposta paradoxal desta paciente às benzodiazepinas complicou o seu curso clínico e comprometeu a capacidade da equipa de cuidados de saúde de a fazer regressar rapidamente à linha de base. Enquanto a cessação das benzodiazepinas parece ter diminuído a sua emocionalidade, agitação e agitação motora, ela permaneceu ansiosa e deprimida.

No caso desta paciente, a agitação motora levou a equipa de cuidados a investigar uma variedade de causas clínicas que não estavam relacionadas com a sua ingestão de alprazolam. Estes diagnósticos alternativos incluíam a acatisia, delírio activado, e efeitos secundários anticolinérgicos dos medicamentos. Curiosamente, fornecer os tratamentos clínicos adequados para a acatisia e delírio activado não melhorou de forma duradoura os seus sintomas; contudo, a diminuição da sua dose de alprazolam proporcionou um alívio visível de muitos dos seus sintomas.

4. Conclusão

Através do tratamento desta paciente para ansiedade, aumento da agitação motora, e depressão, suspeitámos de causas diferentes. Em vários pontos do tratamento da paciente, suspeitámos de exacerbação da ansiedade, akathisia, delírio agitado, e reacções anticolinérgicas como causa dos seus sintomas. Dada a relação temporal entre o seu curso e a sua ingestão de benzodiazepinas, a sua ansiedade contínua após a resolução da agitação motora, e a presença de factores de risco significativos, acreditamos que a resposta paradoxal às benzodiazepinas é a causa mais provável da agitação motora desta paciente, aumento da agressividade, aumento da tagarelice, e sentimentos subjectivos de inquietação. Dado que as benzodiazepinas têm o potencial de diminuir a transmissão de serotonina no sistema nervoso central, deve ter-se mais cuidado ao prescrevê-las a doentes com desordens depressivas graves.

Como esta resposta paradoxal aos benzodiazepínicos impediu a nossa capacidade de alcançar os resultados desejados pelo nosso paciente para o curso de internamento, propomos que a reacção paradoxal aos benzodiazepínicos seja considerada no diagnóstico diferencial do aumento da actividade motora, da agressividade, e da inquietação subjectiva no contexto do uso de benzodiazepínicos geriátricos.

Interesses concorrentes

Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.