Stress is associated with major depressive disorder (MDD), but the underlying mechanism remains elusive. No entanto, algumas experiências, referidas como stress, podem na realidade levar à resiliência. É portanto crítico definir primeiro que tipo de stress pode levar à MDD. A potenciação a longo prazo (LTP) e a depressão a longo prazo (LTD) são ambas sensíveis ao stress, mas particularmente ao stress inescapável e não escapável. Assim, estes são os aspectos psicológicos do stress que contribuem para o desenvolvimento da MDD, mas através dos quais os mecanismos continuam a ser elusivos. Curiosamente, o mesmo stress pode facilitar o LTD e prejudicar o LTP na região CA1. Além disso, são frequentemente necessários esforços repetidos para a aprendizagem em condições neutras, mas ensaios de aprendizagem únicos ou escassos são suficientes para formar memórias relacionadas com o stress. Se o LTP é crucial para a aprendizagem normal, uma combinação de LTP limitado e LTD facilitado parece ter maior eficiência no armazenamento de memórias relacionadas com o stress. O stress psicológico crónico pode causar uma hiperligação entre memórias relacionadas com o stress em todo o espaço-temporal devido à qualidade partilhada da inescapabilidade, levando a uma avaliação automaticamente negativa através de mecanismos de generalização da memória em pacientes com MDD quando se deparam com novos eventos distintos que são percebidos para partilhar tal semelhança com experiências anteriores.