Selim II ganhou o trono após intriga palaciana e disputa fraterna, sucedendo como sultão a 7 de Setembro de 1566. O Grande Vizier de Selim, Mehmed Sokollu e esposa, o Sultão Nurbanu, natural do que é hoje a Bósnia-Herzegovina, controlou grande parte dos assuntos de Estado, e dois anos após a adesão de Selim conseguiu concluir em Constantinopla um tratado (17 de Fevereiro de 1568) com o Santo Imperador Romano dos Habsburgos, Maximiliano II, pelo qual o Imperador concordou em pagar um “presente” anual de 30.000 ducados e concedeu aos otomanos autoridade na Moldávia e na Valáquia. Gazanfer Agha (d. 1602), um amigo de Selim e do escritor Mustafa Ali, foi castrado para poder servir no harém de Selim. (O irmão mais novo de Gazanfer, Cafer, também foi castrado, mas não sobreviveu.)
Tinha sido preparado um plano em Constantinopla para unir o Volga e o Don por um canal, a fim de contrariar a expansão russa em direcção à fronteira norte dos otomanos. No Verão de 1569, uma grande força de Janissários e cavalaria foi enviada para cercar Astrakhan e iniciar os trabalhos do canal, enquanto uma frota otomana sitiava Azov. No entanto, uma república da guarnição de Astrakhan levou de volta os sitiadores. Um exército russo de 15.000 soldados atacou e dispersou os operários e a força tártara enviada para a sua protecção. A frota otomana foi então destruída por uma tempestade. No início de 1570, os embaixadores de Ivan IV da Rússia concluíram em Istambul um tratado que restabeleceu relações amigáveis entre o Sultão e o Czar.
Expedições no Hejaz e no Iémen foram mais bem sucedidas, mas a conquista de Chipre em 1571, levou à derrota naval contra Espanha e Estados italianos na Batalha de Lepanto, no mesmo ano.
Na histórica Batalha de Naupaktos ou Batalha de Lepanto, a 7 de Outubro de 1571, a Santa Liga derrotou decisivamente a marinha otomana; a Santa Liga afundou ou destruiu 50 navios otomanos e capturou 117 galeras e 20 galos, 30.000 turcos perderam-se em batalha, 10.000 turcos foram feitos prisioneiros, e muitos milhares de escravos cristãos foram resgatados. A Liga Santa perdeu cerca de 7.500 homens.
As frotas do Império destroçadas foram rapidamente restauradas (em apenas seis meses, consistiam em cerca de 150 galés e oito galeras), e os otomanos mantiveram o controlo do Mediterrâneo oriental (1573). Em Agosto de 1574, meses antes da morte de Selim, os otomanos recuperaram o controlo de Tunis de Espanha, que o tinha capturado em 1572.
p>Selim é conhecido por restaurar a Mahidevran Sultan o seu estatuto e a sua riqueza. Também construiu o túmulo do seu irmão mais velho, Şehzade Mustafa, que foi executado em 1553.
Na fome de 1573, devido ao frio severo, os agricultores da época não proporcionaram o bem ao povo. Selim deu comida e legumes às pessoas na cozinha alimentar. Em Abril de 1574, um incêndio deflagrou na tipografia do Palácio Topkapi e queimou muitos quartos, incluindo os cozinheiros e as criadas, e a cozinha também foi queimada. Alguns dias mais tarde, o capitão, o Janissary, o senhor de Istambul e Mimar Sinan determinaram a localização e o tamanho das novas cozinhas para virem ao fogo. Mimar Sinan Ağa limpou a lareira do “edifício do edifício oficial (design)” de Üslüb-ı ahar. A construção do novo Matbalı-ı Amir, que é mais amplo e longo do que o anterior, foi tirada da Praça Divan-ı Ali.