Sequoyah nasceu na aldeia Cherokee de Taskigi no Tennessee. O seu pai era provavelmente Nathaniel Gist, um comerciante. A sua mãe era parte Cherokee e foi abandonada pelo seu marido antes do nascimento de Sequoyah. Ele usou o seu nome Cherokee até se aproximar da virilidade, quando assumiu o nome George Guess (como entendia o apelido do seu pai).

Criado para a vida num acidente de caça, Sequoyah tornou-se um excelente ourives. Quando adulto, teve contactos com brancos que lhe despertaram a curiosidade sobre “folhas falantes”, como ele chamava aos livros. Em 1809, decidiu dominar este segredo e aplicá-lo ao seu próprio povo. Após uma dúzia de anos de ridicularização e insultos, inventou um alfabeto Cherokee de 85 ou 86 caracteres que permitia escrever cada som em Cherokee.

Em 1821 Sequoyah demonstrou a sua invenção perante o conselho Cherokee, que aprovou o seu trabalho. Dentro de 2 anos milhares de Cherokee tinham dominado o programa, um avanço que estimulou a impressão de livros na língua Cherokee, assim como alguns jornais impressos parcialmente em Cherokee.

Em 1823 Sequoyah foi para Arkansas para ensinar o seu programa aos Cherokee que já tinham migrado para oeste, e mudou-se com eles para Oklahoma em 1828. Tornou-se algo activo na política tribal e foi delegado dos Cherokee a Washington, D.C., em 1828. Com o seu currículo um sucesso, Sequoyah dedicou grande parte do seu tempo ao estudo de outras línguas tribais numa busca de elementos comuns. A sua tribo reconheceu a importância da sua contribuição quando, em 1841, votou-lhe uma mesada, que se tornou uma anuidade de $300.

A primeira vez em 1843 Sequoyah interessou-se por uma tradição tribal que dizia que parte da nação Cherokee tinha migrado para oeste do rio Mississippi antes da Revolução Americana. Partiu à procura deste grupo, uma caminhada que o levou para oeste e para sul, e morreu em Agosto de 1843, possivelmente no estado de Tamaulipas no México.

Sequoyah é comemorado pelo estado de Oklahoma, que colocou uma estátua sua na capital do país. Também uma árvore de pau vermelho, a Sequoia, foi nomeada em sua honra, assim como o Parque Nacional de Sequoia.