Indução do parto é realizada em todo o mundo para uma vasta gama de indicações maternas e fetais, de modo a melhorar os resultados da gravidez. O misoprostol oral tem sido amplamente discutido como um método de indução do parto. É recomendado para esta indicação pela Organização Mundial de Saúde (OMS), a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), e a Sociedade de Obstetras e Ginecologistas do Canadá (SOGC).1-3 Uma revisão sistemática comparando o misoprostol com o cateter de Foley e os agentes de indução de dinoprostona sugere que “o misoprostol oral para a indução do parto é mais seguro do que o misoprostol vaginal e tem a taxa mais baixa de cesarianas”.4 Uma rede financiada recentemente pelo Instituto Nacional de Investigação da Saúde (NIHR) do Reino Unido e uma análise custo-eficácia incluíram 31 regimes de indução avaliados em 611 ensaios com mais de 100 000 participantes. O misoprostol oral em baixa dose foi identificado como sendo provavelmente o método mais rentável, e também tinha um perfil de segurança favorável.5, 6 O misoprostol sublingual ou bucal tinha taxas significativamente mais elevadas de hiperestimulação. Esta evidência recente está em contraste com as actuais directrizes do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) que não recomendam o uso de misoprostol, citando que o misoprostol não é rotulado para indução do parto, e que não é possível garantir concentrações precisas e entrega fiável de medicamentos, dado que não estão disponíveis formulações de baixas doses.7

‘Misoprostol oral’, no entanto, não é uma entidade única e os revisores sistemáticos têm lutado para lidar com a grande variação nos protocolos (Tabela 1). Os ensaios aleatórios publicados têm uma grande variedade de doses de misoprostol (20-200 μg) e frequência de administração (1-6 por hora). Alguns protocolos utilizam uma dose única para todo o período de indução, enquanto outros aumentam a dose até que o efeito desejado seja alcançado. Alguns utilizam o misoprostol puramente para a maturação cervical e substituem-no por uma infusão de oxitocina quando a ruptura da membrana é viável, enquanto outros utilizam o misoprostol oral continuamente até ao parto. Mas a variação não pára aí. Até recentemente, não havia nenhum comprimido de misoprostol de baixa dose produzido comercialmente, pelo que os clínicos desenvolveram as suas próprias formas de preparar e administrar a dose pretendida. Alguns médicos dividiram os pequenos e notoriamente esfarelados comprimidos de 200- ou 100-μg em fragmentos. Outros inventaram soluções de 1-μg/ml dissolvendo os comprimidos em água da torneira. Só recentemente se tornaram disponíveis 25-μg comprimidos comercialmente disponíveis (Cipla, Índia; Azanta A/S, Dinamarca), mas estes ainda não estão amplamente disponíveis.

Existem provas que sugiram que algum destes protocolos é superior? As análises de subgrupos de alguns resultados clínicos importantes mostram um efeito de dose claro. Por exemplo, ao comparar o misoprostol oral com a dinoprostona, a taxa de hiperestimulação aumenta à medida que a dose inicial aumenta de 25 para 200 μg.4 Assim, parece haver benefícios de segurança na utilização de doses de 20-25 μg, mesmo que estas possam resultar num processo de indução mais lento. Isto é apoiado por uma revisão sistemática apenas dos estudos que utilizaram 20-25 μg de misoprostol oral, que encontraram uma secção de cesariana mais baixa e taxas de hiperestimulação mais baixas em comparação com os métodos de indução padrão.8 E enquanto em estudos anteriores os investigadores foram forçados a utilizar comprimidos cortados de 200-μg ou solução, estão agora disponíveis comprimidos de alta qualidade de 25-μg. Os resultados de um ensaio aleatório controlado (RCT) de 50mcg de misoprostol oral versus cateter de Foley para indução do parto mostraram segurança e eficácia equivalentes,9 enquanto que os comprimidos de misoprostol (25 μg) foram recentemente considerados mais eficazes do que o cateter de Foley quando administrados oralmente num grande estudo de indução do parto do Medical Research Council (MRC).10O uso de regimes em que o misoprostol é administrado a cada 2 horas é apoiado por estudos farmacocinéticos que mostram que o misoprostol oral atinge o seu nível sérico máximo em 30 minutos, mas que a sua meia-vida é de apenas 90 minutos, pois o ácido misoprostol é rapidamente metabolizado pelo fígado e excretado pelos rins.11 Com o misoprostol oral, a actividade uterina sustentada é alcançada em 90 minutos e a duração da acção é de aproximadamente 2 horas.11 Os regimes de dosagem de 4-6 horas resultaram de um pressuposto incorrecto de que os dados farmacocinéticos orais são os mesmos que os das doses vaginais.11

Permanece por testar se a baixa dose de misoprostol oral terá um melhor desempenho se for titulada como resposta clínica, e se existem benefícios de continuar a sua utilização até ao fim do parto. A maioria dos estudos tem utilizado a oxitocina para continuar com o processo de indução uma vez que a maturação cervical esteja completa. Não há dúvida de que existem consideráveis desafios logísticos e de segurança com ambas as abordagens, particularmente em cenários de poucos recursos.

Infusões de oxitocina são notórias por causar hiperestimulação, especialmente quando, como em muitas partes do mundo, são utilizadas sem controladores electrónicos de taxa. Em ambientes onde os números de pessoal da ala de parto são muito limitados, uma infusão de oxitocina pode funcionar sem supervisão durante muitas horas sem que um membro do pessoal verifique a sua taxa ou efeito nas contracções uterinas.12 Em contraste, uma dose oral titulada de misoprostol precisa de ser administrada regularmente por um membro do pessoal treinado, um factor que obriga a algum tipo de avaliação clínica regular e pára o processo de indução na ausência de pessoal. Assim, pode também haver benefícios organizacionais e de segurança na utilização de misoprostol em doses baixas de misoprostol oral sobre oxitocina em ambientes de poucos recursos. Isto é apoiado por um recente ensaio aleatório de oxitocina versus solução de misoprostol 20-μg oral dada a cada 2 horas, que não encontrou diferença nos principais resultados, mas taxas reduzidas de hiperestimulação no grupo do misoprostol.13 Esta vantagem do misoprostol oral de baixa dose está de acordo com uma meta-análise de rede que realizámos recentemente avaliando métodos de indução do parto.5

Qual é o caminho a seguir? Embora o uso de drogas não rotuladas continue a ser essencial na gravidez (por exemplo com betametasona para a maturação pulmonar fetal), os clínicos continuam a preocupar-se com o uso de uma droga não rotulada quando existem alternativas rotuladas. O desenvolvimento ou importação de um comprimido 25-μg comercialmente disponível, licenciado para indução do parto, constituiria portanto um grande avanço e forneceria um protocolo definitivo. Até essa altura, recomendamos a utilização de 25-μg comprimidos ou solução utilizada de 2 em 2 horas. Parece ser seguro utilizá-lo até ao momento do nascimento em vez de simplesmente para a maturação cervical; contudo, a utilização deste protocolo “alargado” deve incluir a observação atenta e a utilização de tocolíticos agudos quando se suspeita de hiperestimulação. Não há comparações directas do protocolo alargado com o regime padrão, nem do aumento escalonado da dose de misoprostol até 50 μg. No entanto, parecem ser seguros e eficazes nos estudos em que tenham sido utilizados. É necessária mais investigação sobre formas de reduzir os resultados adversos em grupos de alto risco (mulheres nulíparas ou com útero cicatrizado), utilizando potencialmente uma combinação de métodos mecânicos e uterotónicos.

De facto, estudos farmacocinéticos formais ajudariam a clarificar as diferenças entre comprimidos e solução oral, e a estabelecer a frequência óptima da dose eficaz mais baixa. Lamentavelmente, é pouco provável que tais estudos sejam apoiados por empresas farmacêuticas, uma vez que o misoprostol é demasiado barato para justificar o investimento. Além disso, a associação do misoprostol com a interrupção da gravidez não ajuda, apesar de as suas propriedades uterotónicas serem salva-vidas em muitos cenários de poucos recursos. Resta saber se os financiadores públicos em cenários de altos recursos estarão à altura do desafio. Um grande estudo de uma combinação de misoprostol oral de baixa dose titulado seguido de oxitocina na fase activa do parto versus misoprostol oral titulado dado apenas até ao nascimento parece uma forma óbvia de avançar.

Divulgação de interesses

Divulgação total de interesses disponíveis para ver online como informação de apoio.

Contribuição para a autoria

ZA teve a ideia original para o artigo. O primeiro rascunho foi escrito pela ADW, tendo a KN contribuído com a investigação sobre as doses utilizadas. Todos os autores contribuíram com mais edições e aprovaram a versão final.

Financiamento