Pathway Description:

O alvo mecanicista da rapamicina (mTOR) é uma serina/trêsonina cinase atípica que está presente em dois complexos distintos. O primeiro, complexo mTOR 1 (mTORC1), é composto por mTOR, Raptor, GβL, e DEPTOR e é inibido pela rapamicina. É um regulador mestre do crescimento que detecta e integra diversos sinais nutricionais e ambientais, incluindo factores de crescimento, níveis de energia, stress celular e aminoácidos. Acopla-os à promoção do crescimento celular através de substratos fosforilantes que potenciam processos anabólicos como a tradução do mRNA e a síntese lipídica, ou limitam processos catabólicos como a autofagia. O pequeno GTPase Rheb, no seu estado ligado ao GTP, é um estimulante necessário e potente da actividade da cinase mTORC1, que é regulada negativamente pelo seu GAP, o heterodímero tuberoso da esclerose TSC1/2. A maioria das entradas a montante são canalizadas através do Akt e do TSC1/2 para regular o estado de carregamento de nucleotídeos de Rheb. Em contraste, os aminoácidos sinalizam o mTORC1 independentemente do eixo PI3K/Akt para promover a translocação do mTORC1 para a superfície lisossomal onde pode ser activado ao contacto com Rheb. Este processo é mediado pelas acções coordenadas de múltiplos complexos, nomeadamente o v-ATPase, o Ragulator, o Rag GTPases, e o GATOR1/2. O segundo complexo, mTOR complexo 2 (mTORC2), é composto por mTOR, Rictor, GβL, Sin1, PRR5/Protor-1, e DEPTOR. mTORC2 promove a sobrevivência celular activando o Akt, regula a dinâmica citoesquelética activando PKCα, e controla o transporte e crescimento de iões através da fosforilação SGK1. A sinalização aberrante do mTOR está envolvida em muitos estados de doença, incluindo cancro, doenças cardiovasculares, e diabetes.