pelo Dr. C.H. Weaver M.D. Editor Médico, actualizado 5/2020

Indivíduos que falham no tratamento inicial do linfoma de Hodgkin (HL) permanecem curáveis usando quimioterapia de alta dose (HDC) e transplante autólogo de células estaminais (ASCT), células CAR T, e medicamentos de precisão contra o cancro. O actual dilema é como melhor utilizar estas terapias?

Patientes com HL recidivante ou recorrente podem ser divididos em duas grandes categorias. Os doentes que não conseguem alcançar um desaparecimento ou remissão inicial completa do seu cancro após um tratamento quimioterápico completo são referidos como “fracassos de indução”. Outros pacientes conseguem uma remissão completa para o tratamento inicial e mais tarde experimentam uma recidiva do cancro. Diz-se que estes pacientes têm uma recaída ou recidiva do HL. A recidiva de HL pode ocorrer vários meses a anos após a remissão inicial; contudo, a maioria das recidivas ocorre dentro de 2 anos após o tratamento inicial. (1)

Histórico, os pacientes com LH recorrente foram tratados com quimioterapia adicional usando medicamentos aos quais o paciente não tinha sido previamente exposto e/ou radioterapia. O tratamento de pacientes recidivados com vários ciclos de quimioterapia de “salvamento” produz um desaparecimento completo ou remissão do cancro em 30%-40% dos pacientes e até 20% sobrevivem sem uma recidiva adicional do cancro. (1)

Nos anos 90 foi demonstrado que o HDC e o ASCT curaram mais pacientes com HL recorrente em comparação com a quimioterapia convencional de “recuperação” e o HDC tornou-se o tratamento padrão para a maioria dos pacientes com HL recaída. (2,3,4)

A estratégia básica utiliza doses mais elevadas de quimioterapia, que mata mais células cancerosas do que doses mais baixas. Infelizmente, as doses mais elevadas de terapia utilizadas para destruir células cancerígenas também danificam células normais. As células normais do corpo que são mais sensíveis à destruição por HDC são as “células estaminais: células da medula óssea” produtoras de sangue. Para “salvar” a medula óssea e acelerar a produção de células sanguíneas e a recuperação do sistema imunitário, o HDC é seguido por uma infusão de células estaminais autólogas recolhidas do paciente antes da administração do HDC.

O processo ASCT foi desenvolvido há mais de 40 anos e os indivíduos responsáveis pelo seu avanço foram galardoados com o Prémio Nobel da Medicina em 1990. Nas últimas décadas, o tempo de hospitalização foi reduzido para uma a duas semanas e o risco associado ao HDC e ao ASCT e não muito diferente dos da quimioterapia normal. (4,5)

• Saiba mais sobre o HDC & ASCT

Investigadores do Hospital Royal Marsden relataram dados a longo prazo, incluindo 195 pacientes com HL recorrente que receberam um ASCT entre 1985 e 2005. (6)

• 61% dos pacientes conseguiram um desaparecimento completo do cancro.
• A sobrevivência mediana foi de nove anos.
• A sobrevivência sem progressão mediana foi de três anos.
• Resvivência global de cinco e dez anos foi de 55% e 49%, respectivamente.
• 10% dos pacientes desenvolveram um segundo cancro, a maioria dos quais eram leucemia mielóide aguda ou síndromes mielodisplásticas.

Adcetris (brentuximab vedotin)

Adcetris é um medicamento de precisão contra o cancro que visa uma proteína conhecida como CD30, que está presente nas células HL. Adcetris liga-se às células CD30-positivas e entra nelas, onde liberta o potente medicamento de quimioterapia monometil auristatina E. Adcetris quando combinado com quimioterapia tornou-se o tratamento inicial padrão para a HL avançada e parece melhorar também o resultado da HDC e ASCT. (7,8,9)

Adcetris e PET-Terapia de Salvados Adaptada em HL Relapsed/Refractory HL

Pacientes com HL recidivante/refractária são tipicamente tratados com alguns ciclos de quimioterapia antes da ASCT. Isto é frequentemente conseguido com um regime chamado ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposida), que é altamente tóxico. A normalização da tomografia de pré-transplante positrónica (PET) é um dos mais fortes preditores de resultados após ASCT.

Os investigadores procuraram evitar a pré-transplante ICE utilizando Adcetris com o objectivo de normalizar a PET. Num pequeno ensaio 46 pacientes com HL recaída/refractária receberam dois ciclos de Adcetris semanais seguidos de imagens PET. Os pacientes que conseguiram a normalização do seu PET procederam directamente ao ASCT, enquanto que aqueles que não receberam dois ciclos de ICE aumentado. A taxa de resposta completa foi de 80% após Adcetris com ou sem ICE, e 30% dos pacientes conseguiram evitar completamente a terapia de salvamento ICE e prosseguir directamente para ASCT. (9)

Recorrência do linfoma de Hodgkin após ASCT

Embora a maioria dos pacientes com LH recorrente sejam curados por tratamento inicial de salvamento com ASCT ou CAR T, alguns pacientes experimentam uma recidiva após estas terapias. As opções de tratamento para estes pacientes “refractários” podem consistir na repetição do tratamento, TCS alogénicos, participação num ensaio clínico ou retratamento com quimioterapia ou imunoterapia de resgate.

Keytruda® é um anticorpo monoclonal que ajuda a restaurar o sistema imunitário do corpo na luta contra o cancro. Cria os seus efeitos anticancerígenos ao bloquear uma proteína específica utilizada pelas células cancerosas chamada PD-L1, para escapar a um ataque do sistema imunitário. Uma vez bloqueado o PD-L1, as células do sistema imunitário são capazes de identificar as células cancerígenas como uma ameaça e iniciar um ataque para destruir o cancro. Keytruda® foi aprovado para o tratamento de HL recorrente baseado em dados em 210 pacientes do ensaio KEYNOTE-087 e parece superior ao Adcetris como terapia de salvamento. (2,10)

li>Saiba mais sobre a imunoterapia Keytruda

Tratamento de Radiação do Linfoma de Hodgkin Relapsed

A terapia de radiação pode ser utilizada com intenção curativa ou paliativa para recidivas. Se as recidivas forem localizadas e puderem ser englobadas dentro de um campo tolerável de radiação, podem ser alcançados bons resultados. Mais frequentemente, os pacientes com LH recorrente recebem radiação para paliação de sintomas locais.

Estratégias para Melhorar o Tratamento

O progresso que tem sido feito no tratamento do linfoma de Hodgkin recaído resultou do desenvolvimento de regimes de quimioterapia de alta dose, novas estratégias de tratamento e a sua avaliação em ensaios clínicos. Actualmente, existem várias áreas de exploração activa destinadas a melhorar o tratamento do linfoma de Hodgkin.

Adcetris® Pós-ASCT: A utilização da terapia de manutenção pós ASCT com Adcetris® atrasa significativamente a progressão do cancro e prolonga a sobrevivência de acordo com os resultados do ensaio clínico AETHERA.

Doctors que realizam ASCT há muito que teorizaram que a administração de terapia orientada após ASCT poderia ser útil ao erradicar quaisquer células linfoma residuais e poderia melhorar as taxas de cura obtidas apenas com HDC e ASCT.

O ensaio clínico AETHERA foi concebido para avaliar se Adcetris® poderia melhorar o resultado de pacientes de HL submetidos a ASCT. Neste ensaio 329 pacientes que tinham alcançado remissão ou tinham doença estável na altura da ASCT foram tratados com Adcetris® ou placebo até 1 ano após a ASCT e directamente comparados.

Pós ASCT Adcetris® atrasou o tempo para a progressão do cancro; aos 2 anos 63% dos pacientes de HL que foram tratados com o medicamento sobreviveram sem progressão do linfoma em comparação com apenas 51% dos pacientes que receberam placebo. O tempo médio para a progressão do cancro foi de 43 meses para os pacientes tratados com Adcetris® em comparação com 24 meses para os que receberam placebo, resultando numa redução de 43% no risco de progressão da doença.

A sobrevivência global foi semelhante em ambos os grupos aos 2 anos, com base numa análise provisória, e isto foi mais provável porque os pacientes tratados com placebo foram autorizados a atravessar e a receber Adcetris® quando o seu HL progrediu. (8)

Células T de Células CAR: A utilização das próprias células imunitárias de um paciente para combater o cancro através de uma técnica chamada terapia CART, está a revelar-se uma abordagem terapêutica promissora no tratamento de alguns linfomas. Saiba mais sobre CAR T aqui:

Novos Regimes de Quimioterapia: O desenvolvimento de novos regimes de tratamento de quimioterapia multi-fármacos que incorporam terapias anti-cancerígenas novas ou adicionais para utilização como tratamento é uma área activa de investigação clínica realizada na fase II de ensaios clínicos em pacientes com linfoma recidivante ou recorrente.

1. Tratamento do linfoma Hodgkin Adulto (PDQ®)- Versão Profissional de Saúde
2. Arella C, Cuttica A, Vitolo U, et al: Quimioterapia sequencial de alta dose e auto-enxerto de células progenitoras do sangue periférico em pacientes com linfoma Hodgkin refractário e/ou recorrente: um estudo multicêntrico do intergruppo Italiano Linfomi mostrando sobrevida prolongada sem doença em pacientes tratados na primeira recidiva. Cancro 97 (11): 2748-59, 2003.

li>Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al..: Quimioterapia convencional agressiva comparada com quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células estaminais hemopoiéticas para a doença de Hodgkin sensível a quimioterapia recidivante: um ensaio aleatório. Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002.li>Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al..: Quimioterapia de alta dose seguida de transplante autólogo de células estaminais para pacientes com linfoma Hodgkin recidivante/refractário. Cochrane Database Syst Rev 6: CD009411, 2013.li>Quimioterapia de alta dose e infusão de células estaminais do sangue periférico em doentes com linfoma não-Hodgkin: Resultados do tratamento ambulatório em centros comunitários de cancroli>Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Resultado a longo prazo do transplante autólogo de células estaminais em linfoma de Hodgkin recidivado ou refractário. Anais de Oncologia. 2008;19:1312-1319.li>Moskowitz C, Nadamanee A, Masszi T, et al. O Julgamento de Aethera: Resultados de um Estudo Randomizado, Duplo-Blind, Controlado por Placebo Fase 3 do Brentuximab Vedotin no Tratamento de Pacientes em Risco de Progressão após Transplante Autólogo de Células-Tronco para Linfoma de Hodgkin. Apresentado na 56ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia, 6-9 de Dezembro de 2014. Resumo 673.li>Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin como terapia de consolidação após transplante autólogo de células estaminais em pacientes com linfoma de Hodgkin em risco de recaída ou progressão (AETHERA): um ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase 3. A Lanceta . 18 de Março de 2015.li>Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano J, et al: PET adaptou a terapia de salvamento sequencial com brentuximab vedotina e ICE aumentado para pacientes elegíveis para transplante com linfoma Hodgkin recidivante e refractário. 9º Simpósio Internacional sobre Linfoma de Hodgkin. Abstrato T128. Apresentado a 15 de Outubro de 2013.li>KEYNOTE-204: Estudo aleatório, aberto, fase III do pembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) em linfoma Hodgkin clássico recidivado ou refractário (R/R cHL).