Reflectir sobre Meriwether Lewis após a sua morte, Thomas Jefferson lamentou a perda para “o seu país de um dos seus cidadãos mais valorizados cujo valor & a inteligência teria sido agora empregada”. Lewis tinha levado a sua própria vida a 11 de Outubro de 1809, ao longo do Natchez Trace no Grinder’s Inn a caminho do vale inferior do Mississippi para Washington, D.C. Para muitos, a sua morte veio como um choque e surpresa, mas Lewis há muito que era vulnerável ao que os amigos chamavam de “melancolia” e ao que Jefferson descrevia como “afectos hipocondríacos”. Ele também tinha estado sob uma nuvem de desconfiança do Congresso sobre a sua gestão de fundos federais no Território da Louisiana, acusações que tinham motivado a sua viagem a Washington. No entanto, Lewis foi um herói nacional pela sua liderança da Expedição Lewis e Clark, e o seu futuro político parecia assegurado. Alguns historiadores argumentaram que o seu fracasso em terminar a redacção dos diários da expedição também pesava sobre ele. Quando os jornais oficiais finalmente apareceram em 1814, criaram a primeira imagem detalhada da nação do País do Oregon.

Meriwether Lewis nasceu a 18 de Agosto de 1774, perto de Charlottesville no condado de Albemarle, Virgínia. Foi educado numa escola latina na adolescência e serviu como voluntário aos vinte anos de idade na supressão forçada dos evasores fiscais por parte do novo governo federal. Juntando-se ao exército regular em 1795, Lewis serviu na fronteira ocidental sob o seu futuro co-líder da expedição William Clark em 1796 e foi promovido a tenente em 1799. Durante o seu serviço, chamou a atenção para a sua pontaria, diligência sob comando, e perseverança face aos desafios.

O Presidente Thomas Jefferson tinha conhecido o pai de Lewis como um vizinho e oficial do exército (foi abatido durante a Guerra Revolucionária), e interessou-se pela ascensão constante do jovem oficial no exército. Em Fevereiro de 1801, pediu a Lewis para servir como seu secretário pessoal, ou acampamento de ajuda, em vez de prosseguir um comando do exército. Lewis aceitou prontamente, apesar de Jefferson ter avisado que seria mal pago, “apenas 500 D. que dificilmente seria mais do que um equivalente para o seu salário & rações”

Lewis foi promovido a capitão em Março de 1801, e o seu primeiro dever como secretário do presidente foi avaliar oficiais do exército para uma redução planeada das forças armadas. Mas era outra tarefa que definiria a sua liderança de vida na expedição há muito planeada de Jefferson à América do Norte ocidental. Quando adolescente, em 1793, Lewis tinha-se oferecido para se juntar a uma expedição que o cientista francês André Michaux tinha sido seleccionado para liderar. Enquanto esse plano e outros tinham frustrantemente iludido os melhores esforços de Jefferson, em Janeiro de 1803 o presidente persuadiu o Congresso a aprovar e financiar o que ficaria conhecido como o Corps of Discovery.

Em 1803, Jefferson colocou Lewis a trabalhar na preparação da expedição, enviando-o a cientistas e técnicos em Lancaster e Filadélfia, Pensilvânia, e Harper’s Ferry, Virgínia, para aconselhamento e formação em navegação, medicina e armamento. Lewis recrutou William Clark, o seu mais velho por quatro anos, para partilhar a liderança, e os dois deles seleccionaram membros da expedição e organizaram o seu início no Rio Wood, perto da actual St. Louis.

Durante vinte e oito meses, de Maio de 1804 a Setembro de 1806, os trinta e três membros do Corpo subiram o Rio Missouri de barco e de canoa, atravessaram as Montanhas Rochosas a cavalo e a pé, desceram o Rio Columbia de canoa de tronco para o Pacífico, e finalmente regressaram aos Estados Unidos. A expedição foi notável por perder apenas um membro (por doença), tendo conflitos mínimos com grupos nativos (dois índios mortos), produzindo centenas de mapas, e mantendo os diários oficiais da viagem – mais de um milhão de palavras que incluem descrições e comentários sobre pessoas, flora, fauna, e paisagem. O objectivo da expedição era principalmente científico, mas Jefferson também instruiu Lewis para prestar atenção ao potencial comércio, recursos naturais valiosos, e relações políticas com as reivindicações de outras nações ao território do Ocidente.

Atrás da expedição, Lewis demonstrou uma liderança notável. No regresso do Pacífico, porém, a sua atitude em relação ao povo indígena tornou-se menos clemente, e os conflitos com os índios ameaçaram prejudicar a Expedição. No entanto, no seu regresso a casa, Lewis abraçou a sua experiência no Ocidente, incluindo vestir-se ele próprio com um manto de pele dado por um chefe Lemhi em Idaho para o retrato do artista Charles Saint-Mémin sobre ele como um heróico explorador da fronteira.

O mandato de Lewis como governador do Território da Louisiana incluiu a gestão do acesso dos comerciantes de peles às aldeias indígenas, a supervisão das operações militares dos EUA, e a aplicação de políticas destinadas a assegurar o controlo americano da vasta região do rio Missouri. Mas a sua gestão executiva foi criticada pelo seu secretário territorial, Frederick Bates, e pelo Secretário de Guerra William Eustis em Washington, D.C. Bates comentou a condição de Lewis em 25 de Julho de 1809: “O nosso governo. Lewis, com as melhores intenções do mundo, está, receio, a perder terreno…. Ele falou por estes 12 Muçulmanos de deixar o país – Cada corpo pensa agora que irá positivamente, dentro de algumas semanas”

A sua morte pela sua própria mão em Natchez Trace foi há muito questionada. Alguns têm argumentado que Lewis foi assassinado por assaltantes desconhecidos, talvez assaltantes; mas quase todos os historiadores que pesaram as provas concluem que ele cometeu suicídio. A razão pela qual ele tirou a sua vida continua a ser uma questão controversa, com causas que vão desde o desarranjo causado pela sífilis até ao desequilíbrio cognitivo, desde a malária persistente até aos efeitos de uma perturbação mental bipolar. O túmulo de Meriwether Lewis e um obelisco memorial estão localizados em Natchez Trace perto do local de Grinder’s Stand no condado de Lewis, Tennessee.