Abstract

p>Provas epidemiológicas sugerem que os níveis de 25-hidroxivitamina D (25OHD) em circulação estão inversamente associados a níveis de hemoglobina (Hb) e risco de anemia. Avaliamos se a suplementação com vitamina D melhora os níveis de Hb e reduz o risco de anemia em doentes hipertensos. Duzentos pacientes com níveis de 25OHD <75 nmol/L que assistiram ao Ensaio de Hipertensão da Vitamina D da Estíria foram incluídos, dos quais 188 completaram o ensaio. Os doentes receberam 2800 UI de vitamina D3 diariamente ou um placebo correspondente durante oito semanas. Inicialmente, a prevalência de anemia (níveis de Hb <12,5 g/dL) e níveis deficientes de 25OHD (<30 nmol/L) era de 6,5% e 7,5%, respectivamente. Todos os doentes anémicos tinham níveis de 25OHD >50 nmol/L. A média (intervalo de confiança de 95%) do efeito da vitamina D nos níveis de Hb foi de 0,04 (-0,14 a 0,22) g/dL (). Além disso, o tratamento com vitamina D não influenciou significativamente o estado anémico (). Do mesmo modo, a vitamina D não teve efeito significativo sobre os níveis de Hb nos subgrupos de doentes anémicos ou em doentes com níveis iniciais de 25OHD <30 nmol/L. Em conclusão, um suplemento diário de vitamina D de 2800 UI durante oito semanas não melhorou os níveis de Hb ou o estado anémico em doentes hipertensivos. Os ensaios futuros devem concentrar-se em pacientes anémicos com níveis deficientes de 25OHD (por exemplo, <30 nmol/L). Este ensaio está registado em clinicaltrials.gov .

1. Introdução

Anemia é um problema de saúde global e um factor de risco independente para o aumento da morbilidade e mortalidade em vários grupos de pacientes, especialmente em pacientes com doenças crónicas e nos idosos . Baixos níveis de 25-hidroxivitamina D (25OHD) são também altamente prevalecentes entre estes doentes .

Provas epidemiológicas recentes sugerem que a circulação de 25OHD está inversamente associada a níveis de hemoglobina (Hb) . O risco de anemia é mais elevado a níveis deficientes de 25OHD (ou seja, 25OHD), <30 nmol/L) e mais baixo a níveis de 25OHD de 50 a 125 nmol/L .

Em doentes com doenças renais crónicas (CKD), alguns estudos de intervenção não-randomizada já poderiam mostrar que a administração intravenosa de vitamina D activada (1,25-di-hidroxivitamina D3 = 1,25(OH)2D3) está associada a um aumento dos níveis de Hb nos 12 meses seguintes ao tratamento e a uma necessidade reduzida de eritropoietina (EPO) . Além disso, a administração intravenosa de 1,25(OH)2D3 foi associada a uma diminuição semanal da dose de EPO de 50% . Relativamente aos níveis de Hb, foram obtidos resultados semelhantes em doentes em hemodiálise com alfacalcidol oral (1α-vitamina D3) após 8 semanas e também após 12 e 18 meses de tratamento . Em doentes em hemodiálise, a dose elevada de vitamina D2 oral (50.000 UI mensais) foi associada a reduções da dose em agentes estimulantes da eritropoiese (ESA), enquanto as concentrações de Hb permaneceram inalteradas . Em crianças com níveis de CKD fase 5 e 25OHD <75 nmol/L, 12 semanas de tratamento com vitamina D2 em conjunto com 1,25(OH)2D3 foi associada a uma dose significativamente reduzida de ESA necessária para tratar as crianças . Em doentes anémicos com função renal preservada, contudo, um único bolus intramuscular de 600.000 UI de vitamina D3 não influenciou os níveis de Hb . No entanto, é de salientar que, em geral, as populações têm questionado o efeito da administração de doses elevadas de vitamina D em bolus sobre os resultados clínicos .

O objectivo do presente estudo foi determinar o efeito de um suplemento diário de vitamina D3 sobre os níveis de Hb num grupo de doentes hipertensos com função renal preservada e níveis inadequados de 25OHD.

2. Métodos

2,1. Concepção do estudo

Esta é uma análise secundária do ensaio de hipertensão da Vitamina D da Estíria de um ponto final pós-especificado. O estudo foi um ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, de centro único, realizado na clínica ambulatorial da Divisão de Endocrinologia e Metabolismo, Universidade de Medicina de Graz, Áustria. Os resultados dos principais estudos já foram publicados noutros locais. O estudo foi registado na EudraCT (número 2009-018125-70) e clinicaltrials.gov (NCT02136771). Todos os participantes no estudo deram o seu consentimento informado por escrito. O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética da Universidade de Medicina de Graz, Áustria.

2.2. Os participantes

Duzentos participantes no estudo (106 homens e 94 mulheres) foram recrutados nas clínicas do Departamento de Cardiologia e do Departamento de Medicina Interna, Divisão de Endocrinologia e Metabolismo, Universidade Médica de Graz, Áustria, de Junho de 2011 a Agosto de 2014. Os participantes elegíveis no estudo eram adultos com 18 anos ou mais com uma concentração sérica de 25OHD inferior a 75 nmol/L e hipertensão arterial. Mulheres grávidas ou lactantes foram excluídas, bem como pacientes com hipercalcemia (soro de cálcio >2,65 mmol/L), ingestão regular de vitamina D >880 UI por dia durante as últimas quatro semanas antes do estudo, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <15 mL/min por 1.73 m2, ingestão de drogas como parte de outro estudo clínico, síndrome coronária aguda ou evento cerebrovascular nas duas semanas anteriores, PA sistólica 24 horas >160 mm Hg ou <120 mm Hg, PA diastólica 24 horas >100 mm Hg, alteração no tratamento hipertensivo (medicamentos ou estilo de vida) nas quatro semanas anteriores ou alterações planeadas no tratamento anti-hipertensivo durante o estudo, qualquer doença com uma esperança de vida estimada em <1 ano, qualquer doença aguda clinicamente significativa que exija tratamento medicamentoso, e quimioterapia ou radioterapia.

2.3. Intervenção

Participantes do estudo elegíveis foram distribuídos aleatoriamente para receber 2800 UI (70 μg) colecalciferol como sete gotas oleosas por dia (Oleovit D3, Fresenius Kabi Áustria, Graz, Áustria) ou um placebo correspondente durante oito semanas. A dose de 2,800 IU de vitamina D por dia foi escolhida porque uma regra geral sugere que a suplementação com vitamina D de 1,000 IU aumenta os níveis de 25OHD em aproximadamente 25 nmol/L . Dado que uma gama normal comummente utilizada de 25OHD é de 75 a 150 nmol/L, concluímos que uma suplementação de 2.800 IU diárias pode ser suficiente para aumentar o nível de 25OHD da maioria dos participantes no estudo para as gamas alvo sem causar níveis suprafisiológicos de 25OHD. Foram atribuídos cem pacientes ao grupo de intervenção e 100 pacientes ao grupo de controlo. A aleatorização foi realizada por software baseado na web (http://www.randomizer.at/) com uma aleatorização em bloco permutado (tamanho do bloco de 10 e estratificação de acordo com o sexo).

2.4. Pontos finais

As principais medidas de resultados foram os níveis de Hb e anemia. De acordo com classificações anteriores, concentrações de Hb <12.5 g/dL foram considerados como anémicos, o que corresponde ao valor médio do limiar da definição baseada no género da Organização Mundial de Saúde (<13.0 g/dL em homens e <12.0 g/dL em mulheres).

2.5. Medições Bioquímicas

Amostras de sangue foram realizadas pela manhã entre as 7 e 11 da manhã, após um jejum nocturno. Todas as amostras de sangue foram medidas pelo menos quatro horas após a colheita de sangue ou imediatamente armazenadas a -20°C até à análise. A medição de 25OHD foi realizada por ensaio de quimioluminescência (ensaio IDS-iSYS 25-hidroxivitamina D; Immunodiagnostic Systems Ltd., Boldon, UK) num analisador automático multidisciplinar IDS-iSYS. Os limites inferiores e superiores de quantificação foram de 17,5 nmol/L e 312,5 nmol/L, respectivamente. Todos os parâmetros hematológicos foram medidos num analisador automático de hematologia Sysmex® XE-5000 (Sysmex America, Inc., Mundelein, IL, EUA). eGFR foi calculado utilizando Modification of Diet in Renal Disease . As medições de outros parâmetros bioquímicos foram descritas noutro local . De acordo com os dados publicados, categorizamos 25OHD níveis <30 nmol/L como deficiente, 30-49,9 nmol/L como insuficiente, e 50 a 74,9 nmol/L como limite.

2,6. Estatísticas

Varáveis categóricas são relatadas como uma percentagem de observações. Os dados contínuos normalmente distribuídos são mostrados como médias com desvio padrão. Utilizámos o teste Kolmogorov-Smirnov para verificar a distribuição normal dos dados. A distribuição normal era uma consideração quando os valores de probabilidade eram >0.05. As variáveis com uma distribuição distorcida são mostradas como medianas com intervalo interquartílico. As alterações em relação aos dados de base são mostradas como médias e intervalo de confiança de 95% (IC). Utilizámos o teste McNemar e o teste exacto de Fisher, respectivamente, para avaliar as diferenças no estado anémico dentro e entre grupos. O teste não pareado – teste ou teste de qui-quadrado foi utilizado para comparações de grupos na linha de base. As variáveis enviesadas foram normalizadas por transformação logarítmica antes de serem utilizadas na análise estatística paramétrica. ANCOVA com ajustamentos para valores de linha de base foi utilizada para testar as diferenças nas variáveis de resultado entre o grupo de vitamina D e o grupo de placebo na visita de acompanhamento. Considerámos os valores < 0,05 (dois lados) como estatisticamente significativos. As análises foram realizadas utilizando SPSS versão 21.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA).

3. Os resultados

Características de base dos participantes no estudo são apresentados na Tabela 1. Em ambos os grupos, os valores médios de Hb estavam claramente acima do limiar de anemia de 12,5 g/dL. Na linha de base, a proporção de anemia nos grupos de vitamina D e placebo foi de 9,0% e 4,0%, respectivamente ().

Tendo em conta os níveis de 25OHD, 6,0% do grupo de vitamina D e 9,0% do grupo de placebo apresentavam níveis deficientes. A proporção de níveis insuficientes de 25OHD era de 27,0% e 36,0%, respectivamente. Nos restantes 67,0% e 55,0%, o estado de vitamina D foi classificado como limite.

Dos 200 participantes, 188 terminaram o estudo como planeado. A tabela 2 mostra os resultados do tratamento com parâmetros bioquímicos.

p>Circulando 25OHD aumentou em média 35,4 nmo/L (95% CI: 31,2 a 39,6 nmol/L) no grupo de tratamento e 8,1 nmol/L (95% CI: 4,6 a 11,7 nmol/L) no grupo placebo (). Não houve efeito significativo de vitamina D nos níveis de Hb (Tabela 2). Em ambos os grupos de estudo, os níveis de Hb permaneceram quase constantes. Além disso, o tratamento com vitamina D não influenciou significativamente o estado anémico (). Em detalhe, a percentagem de indivíduos anémicos permaneceu constante no grupo da vitamina D () e aumentou apenas ligeiramente no grupo do placebo () (Figura 1). O tratamento com vitamina D não teve efeito sobre outros parâmetros hematológicos (Quadro 2).

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Figura 1

proporção de anemia nos participantes do Ensaio de Hipertensão Vitamínica D da Estíria na linha de base e no final do estudo (por grupo de estudo). valores indicados nos resultados do grupo de estudo.

Todos os pacientes anémicos tinham níveis iniciais de 25OHD >50 nmol/L. O tratamento com vitamina D não teve efeito nos níveis de Hb e outros parâmetros hematológicos em pacientes anémicos (ver Tabela S1 em Material Suplementar disponível online em http://dx.doi.org/10.1155/2016/6836402). Além disso, não houve efeito da vitamina D nos níveis de Hb e outros parâmetros hematológicos no grupo de indivíduos com níveis iniciais de 25OHD <30 nmol/L (Tabela S2).

Houve, contudo, um efeito significativo da vitamina D nos níveis de PTH, com níveis suprimidos de PTH no grupo da vitamina D (Tabela 2). O tratamento com vitamina D não influenciou os níveis séricos de cálcio e fosfato.

4. Discussão

Este estudo mostrou que um suplemento diário de vitamina D de 2800 UI durante 8 semanas não teve qualquer efeito sobre os níveis de Hb ou risco de anemia em doentes hipertensos com níveis de 25OHD <75 nmol/L.

O nosso estudo tem vários pontos fortes. Primeiro, este é um ensaio aleatório, controlado por placebo. Além disso, em comparação com estudos intervencionistas anteriores, pudemos incluir um grande número de pacientes. Em seguida, incluímos apenas pacientes com níveis relativamente baixos de 25OHD em circulação. Além disso, a dose diária de vitamina D foi suficiente para aumentar em média os níveis de 25OHD em estudo claramente acima de 75 nmol/L. Este valor é recomendado por muitos endocrinologistas e investigadores de vitamina D como o nível alvo mais baixo para vários resultados clínicos . O nosso estudo também tem algumas limitações. Em primeiro lugar, a prevalência de doentes anémicos na linha de base foi baixa. Segundo, a duração do estudo de 8 semanas foi relativamente curta, dado que a meia-vida dos glóbulos vermelhos em circulação é de 3 meses. Terceiro, não temos dados sobre os níveis circulantes de 1,25(OH)2D, que é a forma activa e hormonal da vitamina D.

p>Geralmente, as evidências estão a aumentar de que 1,25(OH)2D pode estimular a eritropoiese nos glóbulos vermelhos precursores através do aumento da sensibilidade à EPO. Além disso, 1,25(OH)2D pode upregular a proliferação de células progenitoras hematopoiéticas . No entanto, as nossas descobertas com vitamina D simples em doentes com função renal preservada não suportam o impacto benéfico nos níveis de Hb de estudos anteriores com vitamina D activada em doentes com CKD . No entanto, é de salientar que em doentes com CKD a prevalência de anemia é elevada e os níveis circulantes de 1,25(OH)2D são baixos. Além disso, uma meta-análise recente de ensaios controlados aleatorizados demonstrou que, após a administração de vitamina D ou vitamina D activada, o aumento de 1,25(OH)2D em circulação tende a ser muito maior em doentes com CKD do que em doentes sem CKD . No nosso estudo, um aumento induzido pela vitamina D nos níveis de 1,25(OH)2D circulantes pode ter sido embotado pelos níveis suprimidos de PTH, e isto pode ter contribuído, pelo menos em parte, para o efeito nulo nos níveis de Hb.

No presente estudo, a prevalência de níveis deficientes de 25OHD foi baixa. Além disso, foi uma descoberta surpreendente que todos os 13 doentes anémicos tinham níveis iniciais de 25OHD >50 nmol/L. Geralmente, os dados epidemiológicos sugerem que os níveis de 25OHD em circulação estão inversamente associados aos níveis de Hb e ao risco de anemia . Uma meta-análise recente de estudos observacionais retrospectivos mostrou que, em comparação com indivíduos com níveis adequados de 25OHD, níveis baixos de 25OHD foram associados a uma razão de probabilidade de anemia de 2,25 (95% CI: 1,47-3,44) . O corte para níveis baixos de 25OHD foi de 50 nmol/L em 5 dos 7 estudos incluídos e 75 nmol/L nos restantes 2 estudos. Apenas indivíduos sem doenças crónicas foram incluídos nessa meta-análise. Contudo, dois grandes estudos em doentes com doenças cardiovasculares indicam que os níveis de Hb só são significativamente afectados se os níveis de 25OHD em circulação estiverem na gama de carências. Também é de notar o facto de estudos observacionais terem demonstrado que a circulação de 1,25(OH)2D é um melhor preditor de anemia do que a circulação de 25OHD . No conjunto, os dados indicam que pacientes especialmente anémicos com níveis deficientes de 25OHD e baixos níveis de 1,25(OH)2D em circulação podem beneficiar de um melhor estado de vitamina D.

5. Conclusões

Em conclusão, os nossos dados demonstram que um suplemento diário de vitamina D de 2800 UI durante 8 semanas não aumenta os níveis de Hb em doentes hipertensivos não anémicos com níveis de 25OHD <75 nmol/L. Estudos futuros neste campo devem centrar-se em indivíduos anémicos com níveis deficientes de 25OHD.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses no que diz respeito à publicação deste artigo.

Materiais Suplementares

Num grupo de indivíduos hipertensivos, a suplementação com vitamina D não resultou em alterações dos parâmetros hematológicos, nem se apenas foram considerados pacientes anémicos nem se apenas foram incluídos na análise indivíduos com níveis iniciais de 25OHD <30 nmol/L.

Material suplementar