Im Jahr 1608 segelte der englische Entdecker Capt. John Smith in die Chesapeake Bay und blieb mehrere Wochen, um die Küstenlinie zu kartieren. Mit Bezug auf die Landschaft um die Bucht rief Smith aus: „Himmel und Erde schienen sich nie besser geeinigt zu haben, um einen Ort für die Behausung von Menschen zu schaffen.“

Im Jahr 1632 erhielt Cecilius Calvert eine Charta für das Land als Zufluchtsort, in dem seine römisch-katholischen Glaubensbrüder den Restriktionen, die ihnen in England auferlegt wurden, entkommen konnten. Der erste Gouverneur der proprietären Kolonie, Leonard Calvert, der jüngere Bruder von Cecilius, setzte im März 1634 die Gründungsexpedition auf St. Clements Island im unteren Potomac an Land. Die erste Siedlung und Hauptstadt war St. Marys City. Im Bewusstsein der Fehler, die die ersten Kolonisten Virginias gemacht hatten, schlossen die Siedler Marylands, anstatt nach Gold zu suchen, Frieden mit den einheimischen Indianern und errichteten Farmen und Handelsposten, zunächst an den Ufern und auf den Inseln des unteren Chesapeake. Zu den Feldarbeitern gehörten Arbeitsverpflichtete, die zu den Bedingungen ihrer Überfahrt arbeiteten, und ab etwa 1639 auch afrikanische Sklaven. Die wichtigste Kulturpflanze war Tabak. Straßen und Städte gab es nur wenige, und der Kontakt zu den Herrenhäusern nach englischem Vorbild fand größtenteils auf dem Wasserweg statt.

Die Familie Calvert sorgte für Religionsfreiheit in der Kolonie, die 1649 von der Generalversammlung in einem „Act Concerning Religion“ formalisiert wurde, der später als „Act of Religious Toleration“ bekannt wurde. Es gewährte die Freiheit der Religionsausübung, allerdings nur innerhalb der Grenzen des trinitarischen Christentums. Als eines der frühesten Gesetze der Religionsfreiheit war es auf Christen beschränkt und wurde 1692 wieder aufgehoben. Handelsstreitigkeiten mit dem anglikanischen Virginia und Grenzstreitigkeiten mit dem quäkerischen Pennsylvania und Delaware hatten keinen Einfluss auf diese Toleranz. Die puritanische Vorherrschaft in England (1648-60) verursachte nur kurze Unruhen. Eine Rebellion von Protestanten 1689 stürzte die proprietären Offiziere, was zu einem Intervall der Kronenherrschaft in der königlichen Kolonie Maryland (1692-1715) führte. Während dieser Zeit wurde die Kirche von England formell gegründet. Im Jahr 1715 wurde Maryland wieder eine proprietäre Kolonie der Calverts, die zum Protestantismus übergetreten waren. Maryland blieb dennoch ein Zufluchtsort für Dissidenten vor der konfessionellen Starrheit in anderen Kolonien.

In den 1660er Jahren begann die protestantische Mehrheit in Maryland, sich über die römisch-katholische Führung der Kolonie in St. Marys City zu ärgern. Da sich das Bevölkerungszentrum nach Norden und Westen verlagerte, wurde die Hauptstadt 1694 in das protestantisch dominierte Anne Arundel Town (heute Annapolis) verlegt. Im Jahr 1729 wurde Baltimore gegründet. Marylands dominante „Landpartei“ widersetzte sich früh den britischen Bestrebungen, die Kolonien stärker an den Kosten der Regierung zu beteiligen. Frederick County lehnte 1765 den Stamp Act ab, und 1774, im Jahr nach der Boston Tea Party, wurde ein mit Tee beladenes Schiff in einem Dock in Annapolis verbrannt.

Der langjährige Streit zwischen Maryland und Pennsylvania über ihre gemeinsame Grenze wurde 1767 beigelegt, als Großbritannien den Breitengrad 39°43′ N als legale Grenze anerkannte. Die Grenze wurde nach ihren Vermessern Mason and Dixon Line genannt. Danach wurde diese Linie als die traditionelle Trennung zwischen dem Norden und dem Süden betrachtet.

Maryländer nahmen aktiv an der amerikanischen Revolution teil. Maryland wird manchmal der „Old Line State“ genannt, zu Ehren der Maryland-Truppen, die mit General George Washington dienten. Sie gehörten zu den zuverlässigsten Truppen in der Kontinentalarmee und wurden oft mit schwierigen Aufgaben betraut; Washington nannte sie „The Maryland Line“. Der Kontinentalkongress, der oft unterwegs war, um den britischen Truppen auszuweichen, verbrachte einen Winter in Baltimore. Am Ende des Krieges trat er in Annapolis zusammen, wo er Washingtons Rücktritt aus der Armee akzeptierte und den Vertrag von Paris (1783) ratifizierte, der die Unabhängigkeit der Kolonien anerkannte.

Zu den Problemen der Nachkriegszeit gehörten die Verfügung über konfisziertes loyalistisches Eigentum, der Kampf um Papiergeld und der Schuldenerlass. Marylands Kontroverse mit Virginia über die Nutzung des Potomac und der unteren Chesapeake Bay, die zum Compact von 1785 führte, mündete in den Verfassungskonvent (1787), ebenso wie der Annapolis-Konvent von 1786, bei dem Maryland nicht vertreten war. Luther Martin zeichnete sich als Vertreter von Maryland im Verfassungskonvent aus. Maryland ratifizierte die US-Verfassung am 28. April 1788, als siebter Staat, der dies tat. Außerdem trat es Territorium ab und zahlte Geld für öffentliche Gebäude, um die Gründung des District of Columbia (1791) zu unterstützen.